一文梳理：甲狀腺治療藥物與肝損傷風險｜用藥知識

導讀：甲狀腺功能異常在日常生活中較為常見，與疾病相關的治療藥物包括左旋甲狀腺素（LT4）、丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巰咪唑（MMI）等，這些藥物的肝損傷風險如何？一旦出現肝損傷又應該如何處理呢？

甲亢治療藥物與肝損傷

抗甲狀腺藥物（ATD）丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巰咪唑（MMI）、卡比馬唑（CMZ）是甲亢治療的常用藥物，這些藥物主要通過抑制甲狀腺激素的合成發揮作用。肝損傷是ATD治療常見的不良反應，有文獻報導PTU相關肝損傷的發生率約為2.7%，MMI為0.4%。

1.丙硫氧嘧啶

PTU自20世紀40年代應用於臨床，其肝臟不良反應時有報告，美國FDA曾於2010年針對PTU相關嚴重肝損害發出黑框警告，PTU可能會引起致命的暴發性肝細胞壞死，嚴重者需接受肝移植治療。

關於PTU誘發肝毒性的機制目前尚不清楚，推測可能與自身免疫或特異性反應引起的肝損傷有關。此外，出現PTU相關肝毒性的患者，在治療劑量和用藥持續時間上有很大的差異，預示著這種不良事件似乎與劑量無關。但總體來說，藥物誘發的肝毒性在接受PTU治療後的3個月內發生頻率更高。最常見的是患者血清AST、ALT和膽紅素的中度升高，並且伴有惡心、嘔吐以及其他身體不適。

大多數情況下，這些異常會自行緩解。但有時持續數周的肝功能指標輕度改變可能會進一步發展為肝衰竭和明顯的黃疸症狀。此外，一些研究曾報告了與PTU相關的急性自身免疫性肝炎，或可導致肝功能衰竭，有文獻提及，PTU在與肝移植有關藥物中排名第三。

相比MMI，嚴重肝損傷事件在使用PTU的患者中被更多地觀察到，尤其是在兒童中。因此，最新的歐洲指南和義大利內分泌及婦科學會公布的專家共識一致建議，PTU為ATD中的二線選擇，並建議短期用藥，避免兒童使用。MMI是目前ATD藥物中的首選，但特殊情況除外，如妊娠期前三個月患者（因為MMI引起胎兒畸形的風險更高），甲狀腺危象患者（因為PTU能夠起到抑制T4向T3轉換的特殊作用），以及存在MMI禁忌或不敏感患者。如果選擇PTU治療，醫生應該檢測患者基線的血細胞計數和肝功能狀況，在治療過程中如出現肝臟受累的跡象和/或症狀，應重復上述檢查。

發生肝損害如何處理？就這個問題，在2019年CSE大會上，來自北京大學第一醫院內分泌科的高瑩教授提及，當PTU引起肝損害時，需要停藥（如果轉氨酶水平達正常上限的3倍以上，或者治療開始後進一步升高，應停用PTU），再次使用PTU可能導致肝損傷復發。對於甲亢的治療，建議更改治療方案，比如採用放射性碘治療、手術或者MMI，同時應進行護肝及營養支持治療。

2.甲巰咪唑

MMI相關肝毒性事件非常罕見，文獻報導不到30例。臨床表現從肝酶升高的中毒性肝炎到急性肝功能衰竭，但大多數情況下是較為輕微的，多發生在40歲以上患者中。

據文獻和FDA的報告所知，目前還沒有與MMI相關的肝毒性死亡病例的報導。研究人員在因CMZ聯合普萘洛爾導致急性肝功能衰竭需要肝移植的單一病例報告中發現，第一次藥物暴露與出現肝毒性之間的潛伏期似乎短於PTU相關肝毒性（平均17天）。

MMI引起肝損傷的確切機制尚未完全闡明，但有研究提示，MMI/CMZ與肝毒性風險之間似乎存在劑量依賴關係。如果出現肝毒性跡象和/或症狀，建議對患者肝功能進行檢測，如果確認出現肝損傷，應立即停止使用MMI。

MMI和PTU引發的肝毒性有一些相似之處，如均較為罕見且伴有特殊的機制。目前，沒有特定因素能夠預測單個患者的肝毒性風險。差異是PTU相關的肝毒性潛伏期比MMI更長，並且與劑量無關。此外，PTU引發的肝損傷通常更為嚴重。需要強調的是，基線肝功能檢查異常可能與甲亢本身有關，因此不一定要禁止ATD的使用。

發生肝損害如何處理？MMI引起肝損害需要停藥或減量。如患者為亞臨床肝損害，或僅有肝功能輕度異常，一般不需要停藥，但要聯合護肝治療；若肝損害顯著應立即停藥，更改治療方案，例如採用放射性碘或者手術治療。因為MMI肝損害主要是膽汁淤積性肝損害，因此需採用逆轉膽汁淤積的治療方案（如使用熊去氧膽酸）。

甲減治療藥物與肝損傷

左旋甲狀腺素（LT4）是治療甲狀腺功能減退症的首選藥物，在適當劑量下藥物安全性良好。在過度治療背景下，有可能導致醫源性甲狀腺毒症的發生，患者可能會出現與內源性甲狀腺機能亢進類似的肝功能異常。

有報導稱，與LT4相關的免疫性肝炎或超敏反應會伴隨肝酶增加和輕度黃疸。Ohmori等人報導了一例甲狀腺功能減退患者病例，患者在LT4替代治療期間出現的肝功能異常，使用三碘甲狀腺氨酸替換LT4後狀況得到改善。有趣的是，這些與LT4相關的肝臟異常多發生在日本患者身上，表明這可能是與基因相關的特異性超敏反應。

本文小結

甲狀腺和肝臟之間存在著複雜的相互關係，甲減和甲亢都有可能導致肝功能指標的異常，但這種肝功能異常通常是可逆的，可隨疾病的緩解而逐漸恢復。總體來看，不同ATD藥物導致肝功能異常的風險差異較大，PTU明顯高於MMI，並且其與嚴重的肝損傷事件風險的相關性還受到了FDA的黑框警告，因此需要特別留意。

參考資料：

[1] Piantanida E, Ippolito S, Gallo D, et al.The interplay between thyroid and liver:implications for clinical practice.J Endocrinol Invest. 2020.DOI: 10.1007/s40618-020-01208-6.

[2] 高瑩.藥物治療甲亢發生副作用怎麼辦[R].武漢:中華醫學會,2019.