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對國內肺癌患者而言，EGFR突變是最常見的驅動基因突變，約40%-50%的肺腺癌患者具有該突變；而在歐美國家，只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突變。因此，EGFR突變常被醫生戲稱為「上帝賦予中國肺癌患者的禮物」。
回顧近十年肺癌靶向治療歷程，包括IPASS、OPTIMAL、NEJ002等在內的多項臨床研究證實，EGFR敏感突變的患者可以從EGFR-TKI中明顯獲益， PFS從標準的含鉑雙藥化療的 4~6 個月延長至 9~13 個月，ORR從50%提高到80%[1-2]，充分奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突變的晚期肺癌患者的一線治療地位。
另外，也有研究發現EGFR敏感突變患者肺癌術後EGFR-TKI輔助治療2年，還可以延長無瘤生存期、降低復發與死亡風險[3]。
這些大型的臨床研究均體現了EGFR-TKI在肺癌靶向治療方面中重要地位。這是傳統的放化療所達不到的高度。
但無論效果多好，使用EGFR靶向藥之後，時間或長或短，都會出耐藥，因此EGFR靶向耐藥後的治療是一個棘手的問題。
說到耐藥，從耐藥發生的時間來看，可以分為原發耐藥和繼發耐藥：
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原發耐藥是指，盡管部分患者攜帶EGFR敏感突變，仍對藥物反應不明顯，在較短的時間內就發生疾病進展。
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繼發耐藥是指，對藥物反應良好的患者，在用藥約9~13個月後出現的耐藥。多為體內的腫瘤細胞為了活命，通過各種基因突變來對抗藥物反應產生耐藥。
而從耐藥本質來分析，又可分為2類：依賴EGFR的突變，即EGFR自身突變，或EGFR下遊通路持續激活等；不依賴EGFR的突變，指的是EGFR以外的旁路途徑活化、表型轉化等。
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依賴EGFR的突變
EGFRT790M突變
T790M突變是EGFR-TKI獲得性耐藥的最常見機制，多出現在一代、二代EGFR-TKI治療之後，占比約50%。
從原理上來看，T790M突變是EGFR蛋白790位置上的蛋氨酸（M）取代了原位置上的蘇氨酸（T），導致側鏈空間結構增大，出現位阻現象，阻礙了一代EGFR-TKI與EGFR的結合。簡單說來，就是T790M類似「藥物口袋里的一個突刺」，導致原來形狀適合的一代EGFR-TKI不能很好的落入這個「藥物口袋」了。
這個時候，我們需要一種能重新契合這個「口袋」形狀的藥物，也就是第三代EGFR-TKI，奧希替尼。AURA3研究顯示，與含有鉑類藥物的二聯化療相比，奧希替尼可顯著改善T790M突變陽性的肺癌患者的中位PFS（10.1 vs 4.4個月），使疾病進展風險下降70%。
目前，大陸也批准了奧希替尼可一線直接用於EGFR敏感突變患者。而且，直接一線使用奧希替尼的患者能夠獲得更好的生存獲益，PFS長達18.9月，OS長達38.6月，這是同類中史上最長PFS與OS數據。
EGFR C797X突變
C797X突變同樣可以理解為，藥物口袋再一次發生了變化，導致第三代EGFR-TKI也無法入內。
這時，可以參考耐藥後C797X突變所在的染色體基因狀態來指導治療[4]：C797X與T790M 位於同一等位基因，順式結構，EGFR-TKI無效；C797X與T790M位於不同等位基因，反式結構，可聯合一代與三代EGFR-TKI。
但根據目前文獻報導，順式結構較多[5]，因此一代與三代聯合使用的機會並不多。因此針對C797X突變的第四代EGFR-TKI處於研發階段。
EGFR下遊通路激活
腫瘤細胞的生長離不開各種信號的調節，EGFR可以算作一個信號的源頭，其下遊還有很多參與信號傳輸的參與者，共同完成對腫瘤細胞的控制。
有些耐藥突變的發生，不出現在EGFR源頭上，而是出現在下遊的參與者上，導致下遊變成了信號源，控制腫瘤生長，如PIK/AKT、PTEN和ERK/MAPK突變都與EGFR-TKI耐藥有關。
這里需要重點指出的是KRAS基因，KRAS基因是EGFR下遊通路的關鍵環節。20%的肺癌患者中可見KRAS突變，有研究顯示攜帶KRAS突變的患者EGFR-TKI治療有效率僅為3%[6]，被認為是靶向藥終結者。
對於這類耐藥突變，從下遊阻斷EGFR信號通路是目前的研究方向，PIK、AKT、mTOR抑制劑已在臨床當中。而專門為KRAS設計的靶向藥也有了一些突破，如AMG510。
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不依賴EGFR的突變
顧名思義，就是腫瘤細胞重新開辟出一條不依賴於EGFR的生存道路，來躲避EGFR-TKI的追殺，也稱旁路激活突變，主要包括MET基因擴增、HER2基因擴增。
MET基因擴增
MET基因擴增與EGFR-TKI的原發性耐藥和繼發性耐藥都相關，是EGFR靶向藥耐藥的一大元兇之一。約20%的EGFR-TKI繼發性耐藥患者腫瘤組織中存在MET基因擴增。
MET基因擴增主要通過激活ERBB3－PI3K信號來持續活化下遊信號通路，並導致EGFR-TKI耐藥[7]。出現MET擴增的患者，其奧希替尼治療過程中腫瘤縮小不明顯，且PFS時間較短[8]。
因此，克服MET擴增造成的EGFR靶向藥耐藥，是當前急需解決的一個臨床難題。好在這個難題已經初現解決方案。
前不久，國際頂級雜誌柳葉刀發文[9]：沃利替尼+奧希替尼雙靶治療可以克服EGFR靶向治療耐藥，其中沃利替尼是MET的靶向藥，是阿斯利康與和記黃埔醫藥合作開發的MET抑制劑，可以高選擇性抑制MET受體酪氨酸激酶，是一種小分子口服靶向治療藥物。
該方案對於既往未接受過奧希替尼治療且MET擴增的患者，ORR達48%，PFS為7.6個月；對於既往接受過奧希替尼治療且MET擴增、T790M突變陰性的患者，ORR為64%， PFS為9.1個月。
特別值得一提的是，對於第一/二代EGFR-TKI耐藥後無T790M突變的患者一般只能以化療作為後續手段，PFS一般只有4個月，而奧希替尼+沃利替尼為這類人群帶來了新的治療選擇，ORR可高達到64%，PFS比現有化療方案PFS延長一倍以上。
HER2基因擴增
HER2擴增與過表達存在於20%～35%的肺癌患者中。
研究發現，EGFR-TKI耐藥患者中HER2擴增發生率為12%，而在未經EGFR-TKI治療的患者中僅1%[10]。
AURA研究中也發現了奧希替尼耐藥後出現了HER2擴增。因此，HER2擴增也可能為EGFR-TKI的耐藥機制之一。針對HER2的靶向治療也許有一定作用。
EGFR信號通路如同「開關」一樣，時時控制、平衡著細胞的生命活動。但在肺癌中，由於EGFR本身突變導致「開關」一直處於「開」的狀態，平衡遭到破壞，使正常細胞持續異常增殖並向癌細胞轉化。
從EGFR-TKI研發上市時，打開了肺癌「精準醫療」的大門。到目前為止，連續三代的EGFR-TKI有著各自針對突變的靶點，並且在臨床上取得令人矚目的療效。
但人們逐漸意識到，治療後殘餘的腫瘤細胞會在一定時間段後出現反彈增長，這時的細胞具有耐藥性和更高的侵襲性。這時單打獨鬥的EGFR-TKI治療效果有限，聯合下遊或其他通路靶向治療，甚至是免疫治療，將會是未來發展的重點，希望更多克服耐藥突變的療法出現。
參考文獻：
[1].Zhou C, Wu Y L, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study.[J]. 2011, 12(8):710-711.
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[8].Chabon J J, Simmons A D, Lovejoy A F, et al. Circulating tumour DNA profiling reveals heterogeneity of EGFR inhibitor resistance mechanisms in lung cancer patients[J], 2016, 7: 11815.
[9].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, Myung-Ju Ahn et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. The Lancet. 2020
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封面圖來源：攝圖網