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藥物性肝損傷（DILI）是在常規用藥時發生的罕見且通常無法預測的不良事件，可表現為各種形式的急、慢性肝損傷。它是西方國家急性肝衰竭的主要原因，並且是藥物研發和上市後採取監管措施期間發生召回的最常見原因之一［1］。實際上，DILI的威脅涵蓋了從藥物開發的早期階段到長期上市後的整個藥物周期，並且對藥物臨床普及應用構成重大威脅。在過去的幾十年中，由於傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑等在大陸人群的廣泛使用，加之藥物安全性問題沒有得到有效重視，因此DILI的報告例數不斷增加。本課題組報導住院的DILI患者數量呈明顯上升趨勢，由2002年的88人，上升為2011年的778人，在總的肝病住院患者中的構成比也呈逐年升高的趨勢，由2002的1.39%上升至2011年的3.17%（上升2.3倍）［2］。基於病程快慢，可將DILI分為急性DILI和慢性DILI。急性DILI占絕大多數，盡管大多數DILI具有自限性，但在停用可疑藥物後，仍有其中6%~20%患者會進展為慢性DILI［3-4］。因此，DILI慢性化逐漸增多的趨勢已引起人們的高度重視。全球各國的DILI患者信息登記網路的建立，不僅是因為DILI發病率的增加，更反映了公眾對該病的認識有所提高。
1 慢性DILI的定義及流行病學
DILI的慢性化仍然是一個有爭議的問題，特別是在所需的臨床證據（組織學﹑生化﹑影像學）和病程時間上，超過該時間必須將病例視為慢性病。1989年舉行的第一次國際DILI共識會議，將慢性DILI定義為在DILI發病3個月後仍持續存在肝損傷。2006年，西班牙學者對慢性DILI進行細化定義，將停藥後肝臟生化指標持續異常超過3個月定義為肝細胞型慢性DILI，將肝臟生化指標持續異常超過6個月定義為膽汁淤積型/混合型慢性DILI［5］。2011年國際嚴重不良反應協會也推薦了這一定義［6］。而DILI協作網路將慢性DILI定義為從 DILI 發病開始，在6個月後仍存在肝損傷的生化學或放射學證據［3］。2015年中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組將慢性DILI定義為：DILI發生6個月後，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據［7］。2016年對於DILI慢性化，西班牙學者又提出新的標準［1］：1年為界，即慢性DILI是指在診斷DILI 1年後仍存在肝臟生化試驗異常［ALT、AST、TBil或ALP升高＞正常值上限（ULN）］、影像檢查或組織學異常。
至目前，文獻［1］報告的慢性DILI患病率差異很大，範圍3.4％~39％不等（表1）。Aithal等［8］通過病理數據庫對33例DILI病例進行的回顧性評估顯示，因肝臟檢查和(或)影像學檢查結果持續存在變化，其中13例（39％）被認為是慢性化。然而，如此高的慢性病率可能是選擇偏倚的結果，因為DILI程度較重或恢復期較長的患者更可能接受肝活檢。2007年在瑞典進行的一項回顧性單中心研究［9］顯示，門診治療的DILI患者隨訪48個月後，其中有6.0％的患者肝臟生化指標持續異常。2010年報導［14］，在美國DILI協作網路中，慢性DILI占13.6%，日本占8.4%。2014年Kleiner等［15］對DILI患者的構成比進行分類，發現14%屬於慢性肝細胞型，10%屬於慢性膽汁淤積型，24%屬於慢性混合型。同年DILI協作網一項前瞻性研究［3］報告，598例患者中有18.9％具有慢性化跡象，其定義為入選後6個月仍存在肝臟生化指標升高，以及存在肝損傷的組織學或放射學證據。在嚴格排除了可能成為混淆因素的基礎疾病之後，對西班牙DILI註冊中心的患者進行了長期隨訪研究，結果發現其中8％的患者符合慢性DILI標準［1］。大陸2019年的一項多中心研究［10］，對2012年-2014年期間來自中國大陸66個中心的800萬病例記錄進行分析，其中1.69%的患者被診斷為DILI，在DILI發作後至少6個月，有13％（95％可信區間：12.44%~13.25%）的DILI病例發展為慢性，並有持續性肝損傷的證據。
2 慢性DILI的危險因素
既往有研究［11］表明，DILI發作時的性別，BMI，免疫過敏特徵（即嗜酸性粒細胞增多﹑皮疹﹑發燒）和自身抗體均與持續性肝損傷無關。然而，多變量分析顯示，患者年齡大和血清ALP水平升高是持續DILI的重要和獨立危險因素。但是，也有研究［1,16］顯示，女性(特別是老年女性)具有更高DILI慢性化傾向，且女性對急性肝衰竭更敏感，推測是因為自噬能力的下降及逐步喪失細胞修復和再生能力，導致老年女性在修復肝水腫方面有更大的困難。種族也是需要考慮的因素之一，有研究［3］表明黑人患者更容易發生慢性DILI。代謝因素的存在，例如糖尿病﹑血脂異常和高血壓，也被認為是DILI慢性化的危險因素［3,11］。但進一步研究［17-18］指出，血脂異常時使用他汀類藥物可能才是導致DILI慢性化的原因，但他汀類藥物引起慢性DILI 的確切機制尚不清楚，可能涉及自身免疫反應。曾有研究［5］表明，混合型/膽汁淤積型DILI相對於肝細胞型更容易發生慢性化。但後續研究［1］認為，盡管慢性DILI患者中膽汁淤積和混合損傷更為常見，但是在肝損傷類型之間沒有顯著差異，同時該研究還發現，DILI發病時的炎症程度是發生慢性DILI的獨立危險因素。研究［4］表明，DILI病程第2個月的外周血ALP（＞1.1×ULN）和TBil（＞2.8×ULN）水平是慢性DILI發生與否的獨立預後因素。但其他研究顯示，慢性DILI的發生率與發病時的嚴重程度沒有關係。這些研究差異可能與部分重度DILI患者早期接受肝移植治療有關。
3 慢性DILI的表現形式及診斷
慢性DILI一般可表現出多種形式，如非酒精性脂肪性肝病、肝結節性再生性增生、肝紫癜病、藥物誘導的自身免疫性肝炎、膽管消失綜合征、肝竇阻塞綜合征、肝硬化等，表現為肝臟儲備能力下降，甚至可進展至肝硬化失代償期（表2）。
由於DILI臨床表現缺乏特異性，在進行慢性DILI診斷時，其表型和病理表現都屬於慢性肝病（包括但不限於上述非酒精性脂肪性肝病、肝結節性再生性增生、藥物誘導的自身免疫性肝炎等疾病），所有這些慢性DILI臨床特徵可能與其他病因相關的臨床特徵無法區別，加上缺少特定的診斷生物標記，使得診斷極具有挑戰性。對於DILI的臨床診斷，臨床評估的重要工具是RUCAM因果關係評估量表［25］，RUCAM量表基於用藥至發病時間﹑病程﹑危險因素﹑伴隨用藥﹑除外其他肝損傷原因﹑藥物既往肝損傷報告和再用藥反應，給出分數：得分＞8（極可能），得分6~8（很可能），得分3~5（可能），得分1~2（不太可能），得分≤0（排除）。依據2015年大陸《藥物性肝損傷診治指南》［7］，當DILI病程超過6個月後，血清生化學指標（ALT、AST、ALP及TBil）仍持續反復異常，或影像學檢查提示存在門靜脈高壓，或肝組織學檢查提示存在慢性肝損傷時，那麼臨床可以診斷慢性DILI。但部分慢性DILI患者可出現相關自身抗體陽性，臨床上需特別注意與以下3種情況鑒別：(1)在自身免疫性肝炎基礎上出現DILI；(2)藥物誘導的自身免疫性肝炎；(3)自身免疫性肝炎樣的DILI。這需要詳細詢問用藥史，認真解讀血清學和肝組織學檢查結果，動態觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥後的反應，以排除其他病因肝病。
4 慢性DILI的治療
目前無特效藥物可以阻止慢性DILI的發生。對於慢性DILI的治療，國內外均缺乏循證醫學證據，多為經驗治療，治療方法基本與急性DILI一致。一旦確診DILI，應當酌情立即停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。重型患者可選用N－乙酰半胱氨酸［25］。根據臨床經驗，在支持治療的基礎上，參照DILI的臨床類型，可試用相關藥物，如雙環醇、甘草酸制劑、水飛薊素、熊去氧膽酸等。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。
慢性復發性DILI是指DILI的病程在半年以上，病情反復≥1次。這一類患者病情常反復發作，且無有效的治療方法，嚴重影響患者生活質量，是肝病科或消化科或感染科臨床醫生面臨的一個重要難題。該類患者往往在不同的醫院或同一醫院反復就診，因得不到明確的診斷及有效、徹底的治療，患者及其家屬非常痛苦，花費大量的人力、物力及醫療費用，造成極大的經濟和家庭壓力，不利於醫保資金的有效及合理使用，給經濟及社會發展帶來不利影響。針對慢性復發性DILI，2016年1月解放軍總醫院第五醫學中心（原解放軍第三〇二醫院）非感染性肝病診療與研究中心在ClinicalTrialsgovPRS註冊了臨床試驗，註冊的臨床試驗名稱為：Efficacy and Safety of Glucocorticosteroid Treatment in the Patients With Chronic Recurrent DILI（註冊號為NCT02651350）。命名48周糖皮質激素逐步減量法，結果顯示，對照組中共有10例復發，試驗組中共有2例復發，兩組復發率比較有顯著差異（P＜0.05）。試驗組生化指標（ALT、AST、ALP、TBil、GGT）復常時間均顯著短於對照組（P值均＜0.05）。通過治療終點（48周）二次肝穿刺，結果顯示試驗組肝組織病理學改善顯著優於對照組。試驗組可見激素相關不良反應均為一級或二級不良反應，患者總體可耐受。相關研究成果正在進一步整理當中。
5 總結與展望
慢性DILI 的患病率正在增加，並且比以往任何時候都更普遍，對於任何在初次就診後6個月仍持續存在肝臟生化指標異常的DILI患者，都應高度懷疑DILI慢性化。真正理解慢性DILI，還需要系統的大樣本前瞻性研究數據和對發病機制的深入研究，對藥物基因組學和個體化醫學的研究可能有助於預測哪些DILI患者會繼續發展為慢性。在大多數情況下，可以通過識別並迅速停用可疑肝損傷藥物來緩解DILI患者的肝損傷，但對於慢性DILI，尤其慢性復發性DILI，治療手段有限，需要引起重視，筆者正在總結的臨床研究（註冊號為NCT02651350），將為慢性復發性DILI患者尋找到一種療效明確、簡便易行、經濟、無明顯副作用的治療方法，以期為慢性復發性DILI患者的治療提供循證醫學數據。
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引證本文：黃昂,孫穎,鄒正升. 藥物性肝損傷慢性化的研究近況[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2020, 36(3): 501-504.
本文編輯：劉曉紅
公眾號編輯：邢翔宇