對話葛均波院士團隊：合併高血壓的新冠肺炎患者無需停用 ACEIs/ARBs | ATM重磅

編者按：

當前，新冠肺炎疫情肆虐全球，新型冠狀病毒除影響呼吸系統外，還會引發心臟、腎臟、肝臟等多器官損傷。為了給疫情防控提供科學支撐，全球的科研工作者在各領域開展了諸多探索。

目前的基礎研究和理論推導顯示，高血壓常規藥物 ACEIs/ARBs 理論上有可能加重新冠肺炎，但實驗證據自相矛盾，臨床證據缺乏。

鑒於全球有超過 11 億的高血壓患者，加之新冠肺炎的暴發趨勢，當新冠肺炎「遭遇」ACEIs/ARBs，臨床醫生該如何抉擇？是否需要停用 ACEIs/ARBs？這些兼具普遍性和重要性的問題引發了業內熱議。

最近，復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊在Annals of Translational Medicine（《轉化醫學年鑒》，簡稱ATM雜誌）發表重磅研究，提示對已經接受 ACEIs/ARBs 治療的高血壓患者，不應因新冠肺炎感染而停用。

新冠肺炎背景下，葛院士團隊通過循證醫學證據，直接回答了高血壓患者是否需要停用 ACEIs/ARBs 的問題，對臨床問題進行釋疑，為合併高血壓的新冠肺炎感染患者吃了一顆「定心丸」。

為了讓大家對更深入地了解本研究，AME 特別邀請葛均波院士團隊講述研究背後的故事。篇幅有限，本文僅列出文章摘要。

論文摘要

ACEIs/ARBs 對合併高血壓的新冠肺炎患者臨床病情嚴重性的影響

黃浙勇^1#曹嘉添^1#姚雨濛²金雪娟¹羅哲³薛淵³朱疇文⁴宋亞楠¹王穎¹鄒雲增¹錢菊英¹餘開煥⁵龔惠^1*葛均波^1*

# 為共同第一作者、* 為通訊作者

背景：新冠肺炎（COVID-19）是由一種新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的呼吸系統疾病，目前已成為世界性的流行病。根據目前的臨床研究報告，高血壓患者感染 SARS-CoV-2 可能會增加發展成重症的風險。

現已證實血管緊張素轉換酶 2（ACE2）是 SARS-CoV-2 的功能性受體。以前的實驗數據顯示，ACE 抑制劑（ACEIs）和血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）會上調 ACE2 水平。因此臨床醫生擔心高血壓患者常用的腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑 ACEIs/ARBs 是否會增加 COVID-19 的嚴重性。

方法：我們對武漢大學人民醫院 2020 年 2 月 7 日至 3 月 3 日期間收治的 50 例 COVID-19 合併高血壓住院患者的資料進行分析。根據基礎降壓藥物的不同，將患者分為 RAS 阻滯劑組（A 組，n = 20）和非 RAS 阻滯劑組（B 組，n = 30）。

所有患者繼續使用入院前抗高血壓藥物治療。入院後分析臨床嚴重程度（症狀、實驗室及胸部 CT 表現等）、臨床病程及短期預後。

結果：A 組和 B 組各 10 例（50%）和 17 例（56.7%）為男性（P= 0.643），平均年齡分別為 52.65 ± 13.12 歲和 67.77 ± 12.84 歲（P= 0.000）。

兩組血壓均得到有效控制。A 組與 B 組的臨床嚴重程度、病程及住院死亡率無顯著性差異。血清心肌肌鈣蛋白 I（cTNI）（P= 0.03）和N-末端（NT）-前激素 BNP（NT-proBNP）（P= 0.04）在 A 組明顯低於 B 組；但 cTNI > 0.04 ng/ml 或者 NT-proBNP 升高的患者人數兩組無統計學意義。

分別統計 65 歲以上或 65 歲以下的患者中，cTnI 或 NT-proBNP 在兩組之間也沒有差異。

結論：RAS 阻滯劑組與非 RAS 阻滯劑組的 COVID-19 患者的臨床特征以及進程轉歸方面無明顯差異，提示高血壓患者 ACEIs/ARBs 的使用增加 COVID-19 的臨床嚴重性的可能性比較小。

對話·葛院士團隊

AME：不知是否有什麼故事或事件啟發貴團隊想到要開展這樣一項研究？

葛院士團隊：2019 年 12 月，武漢率先暴發不明原因肺炎，肆虐的速度和廣度遠超出想像。在疾病之初（1 月 9 日），中國專家組就很快判斷本次不明原因的病毒性肺炎的病原體為新型冠狀病毒。很快世界衛生組織將該疾病命名為 COVID-19。

致病微生物一經發布，葛均波院士就敏銳地意識到「新冠肺炎」這個新發傳染病存在重大的心血管問題需要去回答。葛均波院士的憂慮來自於冠狀病毒的發病機制。

歷史上冠狀病毒大肆進攻人類有三次：2003 年 SARS，2012 年 MERS，以及本次 2019-nCoV。基於 SARS 和 MERS 的研究，冠狀病毒的共同致病靶點是血管緊張素轉化酶 2（ACE2）。

ACE 及 ACE2 是腎素血管緊張素系統（RAS）中一對惡馬惡人騎的兄弟，可以簡單理解為 ACE2/Ang1-7 軸和 ACE/Ang Ⅱ 軸是互相拮抗、互相平衡的系統，共同維持機體血流動力學穩定和正常的心腎功能。因此是心血管醫生非常關註的領域。

由此可見，ACE2 將新冠病毒和心血管系統緊密關聯起來，而葛均波院士的關切正是源於這種聯繫。為了廓清諸多臨床上和理論上的疑惑，葛院士甚至不止一次地向組織申請親自前往疫區，由於種種客觀原因未被組織批準。於是派了已成長為科室重要人員的學生黃浙勇副主任醫師代其逆行武漢，希望以一線的資料正本清源，為臨床困惑提供數據支撐。

在出行前，葛院士特別交代了「新冠病毒-ACE2-心血管系統」體系中一些重大而未知的內容，其中一項便是「降壓藥 ACEIs/ARBs 是否影響新冠肺炎病情」。

AME：根據現有的基礎研究和理論分析，感染新冠病毒的高血壓患者可以用 ACEIs/ARBs 嗎？

葛院士團隊：預先理一下「新冠病毒-ACE2-ACEIs/ARBs」的相互關係：只要新冠病毒通過 ACE2 起作用，就很有可能影響心血管系統的生理病理狀態和用藥情況；只要 ACEIs/ARBs 影響 ACE2 的表達，就很有可能影響新冠病毒的致病效能。

那麼，感染新冠病毒的高血壓患者可以繼續使用 ACEIs/ARBs 嗎？相幹的前期基礎研究有何發現呢？

可能一：ACEIs/ARBs 加重病情嚴重程度。

有實驗研究提示，ACE 抑制劑治療後，Ang Ⅰ 堆積，水平升高，作為底物可能上調 ACE2 表達和活性；ARB 治療後，可導致 Ang Ⅰ 和 Ang Ⅱ 均升高，因而誘導 ACE2 表達和活性上調；

而 ACE2 正是新冠病毒感染的功能性受體，因此自然而然就想到使用 ACEIs/ARBs 後 ACE2 上調，進而增加個體對新冠病毒的易感性，並加重病情！這也是藥理學家提出的、臨床醫生擔心的主要理論依據。

可能二：ACEIs/ARBs 有助於緩解組織損傷。

冠狀病毒的 Spike 蛋白與 ACE2 結合後一起內化，病毒進入細胞，ACE2 降解。結果是組織細胞表面的 ACE2 蛋白減少，RAS 的平衡轉移到 ACE/Ang Ⅱ/AT1R 軸，導致組織損傷和疾病進展。

而使用 ACEIs/ARBs，可將 RAS 平衡轉移到 ACE2/Ang1-7/MASR 軸，起到保護作用。而且還有臨床分析表明，ACEIs/ARBs 可改善病毒性肺炎引起的肺損傷。從這層意義看，ACEIs/ARBs 甚至可能是新冠肺炎的潛在的治療藥物。

可能三：ACEIs/ARBs 和病情嚴重程度無關。

ACE 的量與感染風險可能並不相幹，理由如下。首先，ACE2 位於 X 染色體，意味著男性的 ACE2 數量是女性的一半，但實際上男性受感染的風險並未比女性低。說明 ACE2 的量與感染風險並不一定呈正相幹，是否受感染關鍵還是得看病毒吸入量、病毒的致病力以及機體自身的免疫力。

另外，ACE2 廣泛分布於全身多個臟器，但病變呈壓倒性優勢累及肺組織，較少侵犯肺外組織。進一步說明 ACE2 的量與感染風險並不一定呈正相幹，推測主要與呼吸道病毒沉積於肺有關，而病毒血症較少較輕。

綜上可見，目前的基礎研究和理論推導比較混亂，結果自相矛盾。而且現有研究結果主要源自 SARS 病毒，未見新發現的新冠病毒的直接研究。因此，現有的基礎研究無助於臨床決策，不宜生搬硬套基礎研究的片面結果用來直接指導臨床實踐。對於臨床問題釋疑，必須堅持循證醫學理念加以臨床研究。

AME：在當前全球新冠肺炎疫情形勢下，全球的科研工作者也相繼開展了不少有益探索。其中，咱們這項研究開展的意義和價值具體體現在什麼地方？

葛院士團隊：本研究的背景可以概括為 3 句話：（1）新冠肺炎已成為大流行病。（2）ACEIs/ARBs 是內科系統的常用藥。（3）ACEIs/ARBs 理論上有可能會加重新冠肺炎，但實驗證據自相矛盾，臨床證據缺乏。

因此，當新冠肺炎遭遇 ACEIs/ARBs，臨床醫生該如何抉擇？是否需要停用 ACEIs/ARBs？該問題兼具普遍性和重要性。

本研究的結論可以總結為 3 個字：不停藥。

新冠肺炎背景下，本研究直接回答了高血壓患者是否需要停用 ACEIs/ARBs 的問題。臨床實踐中，對已經接受 ACEIs/ARBs 治療的高血壓患者，不要因新冠肺炎感染而停用。

雖然堅持服用 ACEIs/ARBs 有多少額外獲益尚待進一步觀察，但目前我們的研究表明至少不會帶來意外損害。當然，對於危重型新冠肺炎患者，要根據血流動力學狀態調整所有用藥，包括 ACEIs/ARBs。

另外，ACEIs/ARBs 不僅應用於高血壓，還廣泛應用於充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病性腎病和其他腎病。因此，對非高血壓適應證而服用 ACEIs/ARBs 的患者，本研究也應該具有類推價值。

AME：據您了解，是否有其他團隊探討過 RAS 阻滯劑在新冠肺炎中的影響？是否有其他類似的研究已經發表？咱們這項研究跟其他研究相比，有什麼特別或創新之處麼？

葛院士團隊：我國學者首先發現高血壓可能增加 COVID-19 的感染風險和發展成重症的風險。鑒於全球超過 11 億的高血壓患者和 COVID-19 的暴發趨勢，高血壓的常規治療藥物 ACEIs/ARBs 治療的安全性的問題便被推到風口浪尖上，由於媒體的不斷傳播，導致服用這些藥物的患者及其醫生產生很大顧慮，甚至停用 ACEIs/ARBs。

在這種情況下，3 月 12 日歐洲心臟病學會（ESH），3 月 17 日美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）均發表聲明，聲稱目前還沒有直接的臨床或科學研究提供證明表明 ACEIs/ARBs 對 COVID-19 心血管疾病患者的有害或不安全性，因此推薦繼續使用 ACEIs/ARBs。

3 月 18 日，Journal of Travel Medicine上發表了一篇假設「Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19」，認為 ACEIs/ARBs 增加 COVID-19 重症的風險。引起了國內外學者在網上的激烈討論，美國心臟學會不得不再次強調目前缺乏直接的臨床證據以穩定局勢。

3 月 24 日，JAMA也推出觀點文章「COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? 」，期待 COVID-19 和 ACEIs/ARBs 關係的直接證據。

我國的心血管病專家也在學術網上紛紛發表自己的觀點，討論新冠疫情下的高血壓患者的 ACEIs/ARBs 的使用問題。

因此，基礎研究也罷，專家共識也罷，總歸有種「空言無補」的感覺，亟待這方面專門的臨床研究，才能給問題以答案，給爭論以結論。

正是這方面臨床需求的迫切性，葛均波院士率先指揮身在抗疫前線的黃浙勇副主任醫師組織進行新冠疫情下 ACEIs/ARBs 和其他降壓藥進行直接對比的臨床研究。

研究納入了因 COVID-19 住院的 50 例高血壓患者，分為 ACEIs/ARBs 組和非 ACEIs/ARBs 藥物組，對比分析了兩組的臨床表現嚴重程度、實驗室檢測指標、胸部 CT 嚴重程度、核酸轉陰時間和院內死亡率等指標。

研究顯示，ACEIs/ARBs 組與非 ACEIs/ARBs 組在高血壓患者 COVID-19 的臨床特征和病程上無明顯差異。至少有一點可以肯定，從我們的數據並沒有觀察到 ACEIs/ARBs 會加重高血壓患者的重症風險。相反的，我們注意到，ACEIs/ARBs 組的患者死亡率呈現降低趨勢（盡管沒有統計學意義）。

我們研究屬於觀察性研究，樣本量有限，因此無法排除一些混雜因素做多元回歸分析，後續還需要進一步的大樣本研究。但鑒於目前需求的緊迫性，我們的研究可以為臨床用藥提供重要的參考。

AME：研究假設與實際研究結果是否一致？過程中是否遇到了難題和挑戰？咱們是如何克服的？

葛院士團隊：本研究的發起是出於臨床的迫切需要，也是出於內心的好奇。因此，事先並未帶有多大的傾向性意見，出現什麼樣的結果都是可以理解的。

數據統計完後，發現結果基本是陰性的。從發表論文的角度看，陰性結果的論文發表難度相對較大。但從臨床醫生的角度看，陰性結果意味著新冠肺炎患者終於可以放心大膽地使用 ACEIs/ARBs 了，這比什麼都重要，我們心裡很踏實，很寬慰。

抗疫一線的醫生都能體會到，面對患者肺部病變進展、臨床病情惡化時，醫者從內心深處散發出來的無力感，真的很痛苦。ACEIs/ARBs 沒有在新冠病毒基礎上雪上加霜，這點很重要！

本研究設想源自理論推導，研究結果能臨床釋疑，即使是陰性結果，我們還是相信能發表的，畢竟臨床意義是論文的靈魂所在。

但必須承認，本研究只是一個小樣本量的觀察性研究，相信後續會有更大樣本量的臨床研究來驗證本研究結果，並相信後續會有實驗室研究跟進，對本研究結果加以理論闡述。

AME：能否分享一下研究各階段還有咱們團隊親歷的特殊難忘的故事或小插曲？

葛院士團隊：新冠肺炎尚無特效藥物，休息和睡眠改善人體抵抗力是預防的不二法寶。因此，前線科研的主要困難在於時間和體能。

本文第一作者黃浙勇副主任醫師和曹嘉添主治醫生工作在抗疫一線，上班時間較長，加上值班需要穿戴防護服進入重症病房污染區，體能和精力損耗都比較大。因此，本研究屬於「非常規狀態下」的研究。

本研究也是團隊配合的結果，在葛均波院士提出課題方向後，黃浙勇副主任醫師和龔惠研究員仔細醞釀了研究方案；原始數據由曹嘉添和姚雨濛等醫生拍照傳輸給後方研究生共同完成電腦輸入；采集數據後，團隊成員花了差不多近一周無眠之夜，邊分析數據和統計學分析邊撰寫論文反覆互相校正、斟酌，終成其稿。

在此過程中，特別感謝我們中山醫院援鄂醫療隊的全體成員和武漢大學人民醫院以及各地醫療隊的無私幫助！

為盡快回應臨床關切，同時也響應把論文發表在中國大地的號召，葛均波院士考慮後投稿了國內優秀 SCI 期刊ATM雜誌。