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受全球COVID-19疫情影響，美國癌症研究協會(AACR)取消了原定於8月下旬召開的年會，決定分別於2020年4月27日-28日和6月22日-24日舉辦線上會議。本次會議重點聚焦前沿臨床研究、基礎科學以及轉化研究，同時設立「新藥」專題討論。在AACR在線年會I上公布了I-SPY2研究結果，顯示度伐利尤單抗、奧拉帕利與化療聯合作為新輔助治療，可明顯改善Ⅱ/Ⅲ期高危、HER2陰性乳癌的pCR率，詳情如下：
研究背景
I-SPY2是一項多中心，2期研究，根據激素受體狀態和MammaPrint風險定義的分子亞型的適應性隨機反應來評估新型藥物組合作為乳癌新輔助療法的療效。主要研究終點為pCR（病理性完全緩解，ypT0/is ypN0）。
癌細胞的DNA修復缺陷可產生具有免疫原性的新抗原,激活STING通路,PARP抑制也可上調PD-L1的表達。基於上述理論,I-SPY2研究評估了度伐利尤單抗（抗PD-L1）、奧拉帕利（PARP抑制劑）聯合紫杉醇在乳癌術前新輔助治療中的作用。
研究方法
接受篩查的患者需腫瘤≥2.5cm，只有HER2陰性（HER2-）患者可以接受上述治療，激素受體陽性（HR+）患者應為高MammaPrint評分。治療包括每4周1次的度伐利尤單抗1500mg×3，奧拉帕利100 mg每天2次，第1-11周，紫杉醇80 mg/m2/周×12（DOP），然後是阿黴素/環磷酰胺（AC）×4。對照組為每周紫杉醇80 mg/m2×12，然後AC×4。所有患者在3和12周時均接受MRI檢查和治療反應評估，累積的pCR數據用於研究組pCR率的預估、更新和預測。為了在將來的3期臨床試驗中確定聯合用藥方案，與標準療法相比，聯合用藥的療效分級是預測成功率≥85％。
研究結果
2018年5月至2019年6月，共73例患者接受DOP治療，包括21例HR-乳癌（三陰性乳癌，TNBC）和52例HR+乳癌，對照組包括299例HER2-患者，DOP組於2019年6月結束。開始招募後的13個月，所有HER2-和HR+/HER2-隊列均達到＞0.85預測成功可能性。
72例患者完成手術治療並可評估pCR。數據顯示，在所有HER2陰性乳癌患者中，與對照組相比（pCR率為20％），DOP組pCR率更高（pCR率為37％），預測最終在3期試驗中成功的概率HER2-組為81%（預估pCR率37%），TNBC組為80%（預估pCR率47%），HR+/HER2-組為74.5%（預估pCR率28%）。會議期間將進一步介紹pCR、胚系BRCA狀態和包括PD-L1在內的免疫基因表達之間的關係。
治療過程中未見預期外毒性，10例（14%）患者可能有免疫或奧拉帕利治療相幹的2/3 級AEs（3例肺炎，2例腎上腺功能不全，1例結腸炎，1例胰腺炎，2例LFT升高，1例皮膚毒性，2例甲減，1例甲亢，1例食管炎）。
研究結論
I-SPY2研究證實，與單純化療相比，Ⅱ/Ⅲ期高危、HER2陰性乳癌，紫杉醇聯合度伐利尤單抗和奧拉帕利，可明顯改善HR+和TNBC患者的pCR率。
觀點
I-SPY 2這種適應性研究方法本質上具有更快和更靈活的試驗設計，其優勢在於能通過接受新輔助治療的乳癌患者數據，在相對短的時間內評估新藥物組合對不同腫瘤亞型的療效；該創新性研究的目標是加速並改變腫瘤藥物的測試與批準流程。
通過對生物標誌物特征的探索發現，大多數免疫標記物的較高表達與雙臂中較高的pCR率相幹，並且標記物與治療之間無顯著相互作用。此外，在HR陽性/ HER2陰性亞型中，發現具有超高MammaPrint評分（MP2; n = 77）的患者從該聯合方案中獲益最大，估計的pCR率為64％，而對照組的pCR率為22％。在MP1評分（n = 132）的患者中，olaparib / durvalumab估計pCR率為9％，而對照組為10％。
在TNBC亞型中，相對於對照組，聯合治療組CD3/CD8特征基因率低，巨噬細胞/ Tc-Class 2比例高以及增殖特征多與pCR較高有關。
在會議討論環節，有專家表示：「到目前為止，我們對乳癌的術前新輔助治療的了解是pCR與更好的預後相幹。我們從這個研究中除了認識到紫杉醇聯合奧拉帕尼、度伐利尤單抗的組合十分具有前景，同時對於MammaPrint高風險的乳癌亞組更有希望。
參考文獻：
1.Pusztai L, Han HS, Yau C, et al. Durvalumab in combination with olaparib and paclitaxel in high-risk HER2 negative stage II/III breast cancer: results from the I-SPY 2 trial. Presented at: 2020 AACR Annual Virtual Meeting I; April 27-28, 2020. Abstract CT011.
2.Domchek S, Postel-Vinay S, Im S, et al. Phase II study of olaparib (o) and durvalumab (d) (MEDIOLA): updated results in patients (pts) with germline BRCA-mutated (gBRCAm) metastatic breast cancer (mbc).Ann Oncol. 2019;30(suppl_5):v475-v532. doi:10.1093/annonc/mdz253.
3.I-SPY2 trial demonstrates significant improvement in pCR with durvalumab and olaparib with paclitaxel, (compared to chemotherapy alone) in women with stage II/III high-risk, HER2-negative breast cancer, in HR+ and TNBC subsets [news release]. San Francisco, CA: Quantum Leap Healthcare Collaborative; April 27, 2020. prn.to/2yKj3cT. Accessed April 27, 2020.