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編者按
當前慢性非傳染性疾病（NCD）特別是糖尿病和心血管疾病已成為導致全球大部分地區人群過早死亡的原因。糖尿病合併心血管疾病所造成的危害尤甚。近年來，隨著以GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）為代表的新型降糖藥物的心血管結局研究（CVOT）證據不斷積累，糖尿病合併心血管疾病共病管理正向著進一步降低患者主要心血管不良事件（MACE）風險，降低心血管和全因死亡風險目標不斷邁進。利拉魯肽的心血管適應症在中國獲批為改善廣大中國2型糖尿病（T2DM）患者心血管結局提供了有力保障。
LEADER研究奠定GLP-1RA利拉魯肽
心血管保護之基，改善心血管硬終點
本次國家食品藥品監督管理局（NMPA）正式批準利拉魯肽的心血管適應症，即用於降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險是基於利拉魯肽的CVOT即LEADER研究的結果。該研究也是全球首個GLP-1RA在改善心血管結局方面獲得陽性結果的研究。
LEADER研究是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、長期隨訪的3b期臨床研究，入組了32個國家（包括中國）9340例T2DM伴心血管高風險患者。在標準治療（指南推薦的降糖、降壓、降脂及抗血小板等措施）基礎上隨機接受利拉魯肽（最高1.8 mg每日1次，n=4668）和安慰劑（n=4672）治療。經過中位3.8年的隨訪，結果顯示相比安慰劑，利拉魯肽可以顯著降低心血管死亡風險22%（HR=0.78，95% CI：0.66~0.93）；降低全因死亡風險15%（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97）；降低主要心血管不良事件發生風險13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97)[1]（圖1,2）。
圖1.LEADER研究顯示利拉魯肽顯著降低主要心血管不良事件發生風險
圖2. LEADER研究顯示利拉魯肽顯著降低心血管死亡及全因死亡風險
深入分析LEADER研究的結果，
有兩點值得關註：
其一，利拉魯肽的心血管獲益獨立於降糖療效及其他心血管保護藥物的使用，可進一步降低T2DM患者心血管殘餘風險。既往大量研究顯示T2DM患者應用ACEI/ARB[2,3]、他汀藥物[4]可減少遠期心血管事件發生率，在T2DM合併心血管疾病患者中應用抗血小板藥物可減少主要心血管不良事件的發生[5]。那麼LEADER研究中利拉魯肽的獲益是否由於組間既往心血管保護藥物應用不屈衡導致？答案是否定的。LEADER研究中大部分患者應用了心血管保護藥物，其中95%以上患者使用了ACEI/ARB，他汀、抗血小板藥的使用比例均超過80%，且兩組間並無差異。LEADER研究事後分析顯示[6]，利拉魯肽的心血管保護作用獨立於基線血脂水平和他汀類藥物的應用（交互P=0.20）。利拉魯肽是在已證明心血管獲益藥物應用基礎長進一步降低了T2DM患者心血管殘餘風險。同時兩組間血糖控制及二甲雙胍的使用率相近，證明利拉魯肽心血管獲益獨立於降糖作用和二甲雙胍使用。
其二，利拉魯肽帶來的全因死亡和心血管死亡的獲益成為最大亮點。全因死亡作為驗證藥物遠期預後的重要終點，因其能夠反映藥物心血管和非心血管方面的全面獲益，是查驗心血管治療藥物改善預後的「金標準」。然而，在有些大型研究如FOURIER研究和FMEII研究，即使觀察到干預措施可進一步降低主要心血管不良事件發生，但長期並未減少心血管死亡和全因死亡[7,8]。足以可見，在已有心血管保護藥物的基礎長進一步取得心血管死亡和全因死亡獲益並非易事，而利拉魯肽可在經典心血管保護藥物的基礎上使心血管死亡進一步顯著降低22%，全因死亡降低15%，給T2DM合併心血管疾病或心血管風險人群帶來「硬終點」的額外獲益。LEADER研究的系列事後分析顯示，利拉魯肽可顯著減少T2DM截肢風險[9]，減輕晚期並發症對患者帶來的生活質量（如活動能力和生活自理能力）影響[10]。
專家採訪
結合利拉魯肽的心血管適應症獲批及對未來T2DM和心血管疾病共病管理帶來的積極影響。《國際糖尿病》對北京大學人民醫院紀立農教授進行了專訪，精華內容如下：
紀立農教授
《國際糖尿病》：心血管疾病尤其是動脈粥樣硬化性心血管疾病是糖尿病的首要死亡原因，您認為糖尿病在心血管疾病發生和發展的過程中有什麼樣的作用？有無必要在糖尿病患者中進行心血管疾病的篩查？
紀立農教授：糖尿病是心血管疾病的高危因素。糖尿病患者發生心血管病的風險是無糖尿病患者的2~4倍。糖尿病患者心血管疾病風險增高的原因目前尚不十分明確。從既往的臨床研究可以看到，嚴格控制血糖並不能顯著減少心血管疾病特別是心血管疾病所導致的死亡風險。而有研究提示胰島素抵抗、糖尿病伴隨的高血壓、血脂雜亂、炎症狀態可能是導致糖尿病患者心血管疾病的主要原因。
指南推薦對已發生心血管疾病的糖尿病患者進行二級預防；對於未發生心血管疾病的糖尿病患者，要根據心血管的危險因素來決定一級預防的措施。
《國際糖尿病》：從2018ADA/EASD 2型糖尿病（T2DM）高血糖管理共識到2020年ADA最新指南，當前2型糖尿病的治療路徑發生了巨大的改變。具體而言，其一是在二甲雙胍治療後需要先評估心血管疾病及高危風險因素，然後評估糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；其二是確診糖尿病合併心血管疾病的患者推薦在二甲雙胍之後立即啟動GLP-1受體激動劑或SGLT2抑制劑進行治療，而無需考慮HbA1c水平。您認為這是否預示著2型糖尿病治療理念發生了根本改變？對於未來T2DM患者治療方向將帶來什麼樣的影響？
紀立農教授：指南的改變主要是隨著循證醫學證據的獲得和積累而逐漸發生的。已經發表的臨床研究顯示，在HbA1c小於或接近7%的情況下，增加具有心血管保護作用的藥物，如GLP-1RA，也可以進一步改善糖尿病患者的心血管結局。所以，是否應該使用GLP-1RA或者SGLT2抑制劑，不取決於HbA1c水平，而取決於患者是否合併心血管疾病或者心血管疾病的危險因素。
隨著循證證據的積累和指南的更新，傳統的糖尿病治療路徑如在一線治療基礎上血糖控制不佳後採用二線治療的界限會變得更加模糊，而糖尿病患者合併的心血管疾病或心血管高危風險越來越成為重要的考慮因素。新型降糖藥物如GLP-1RA或SGLT2抑制劑在未來可能成為糖尿病治療的一線用藥或者與二甲雙胍共同成為一線用藥。
《國際糖尿病》：最近GLP-1RA利拉魯肽心血管適應症獲得國家藥品監督管理局批準，您認為心血管適應症的獲批是否會增強內分泌醫生更早期應用利拉魯肽治療T2DM患者以降低其心血管風險的信心？
紀立農教授：利拉魯肽的LEADER研究證實在伴有心血管高危風險和合併心血管疾病的2型糖尿病患者中，應用利拉魯肽治療不但可以更好地控制好血糖、血壓和體重，還能顯著改善糖尿病患者的心血管疾病結局。研究支持利拉魯肽在已經發生了心血管疾病的2型糖尿病患者中應用，作為有效預防心血管疾病加重或者再次發生的重要手段。國家食品藥品監督管理局批準了此項適應症為我國糖尿病患者心血管疾病的防治提供了強有力的支持。
參考文獻
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1.Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:311-22.
2.Niskanen L, et al. DiabetesCare. 2001;24:2091–2096. 3.Lindholm LH, et al. Lancet.2002;359:1004-10.
4.Cholesterol Treatment Trialists’(CTT) Collaboration. Lancet.2010;376:1670–81.
5.Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ.1994;30:81-106.
6.Subodh Verma, et al. Circulation.2018;138:1605–1607.
7.Sabatine MS, et al. Lancet Diabetes Endocrinol.2017; 5: 941–50.
8.P. Xaplanteris, et al. N Engl J Med.2018;379:250-9.
9.Ketan Dhatariya, et al. DiabetesCare.2018;41:2229–2235.
10.Michael A. Nauck, et al. Diabetes Obes Metab.2019;21:525–532.
（來源：《國際糖尿病》編輯部）
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