ASCO 重磅盤點 | 三陰性乳癌細分類：BRCA表型或受益於順鉑+維利帕利聯合治療

受新冠肺炎疫情的影響，一年一度的全球腫瘤界盛會——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會今年將於5月29日～31日首次以線上虛擬會議的形式舉辦。目前ASCO已公布大多數摘要內容，口頭報告專場，三陰性乳癌領域有哪些研究值得關註呢？讓我們一睹為快！

KEYNOTE-355研究：帕博利珠單抗聯合治療顯著改善 CPS≥10三陰性乳癌患者PFS

背景：在KEYNOTE-012、KEYONTE-086和KEYNOTE-119研究中，帕博利珠單抗單藥在轉移性三陰性乳癌（TNBC）患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性和可控的安全性，KEYNOTE-355研究（NCT02819518）旨在評估帕博利珠單抗+化療對比安慰劑+化療用於初治的局部復發性不可手術或轉移性三陰性乳癌的療效和安全性。

方法：研究納入DFS≥6個月的患者，並按2：1的比例隨機分配接受帕博利珠單抗+化療（白蛋白紫杉醇，紫杉醇，或吉西他濱/卡鉑）或安慰劑+化療，至多給予35個周期帕博利珠單抗或安慰劑，直至出現疾病進展或無法耐受的毒性。分層因素包括化療類型（紫杉烷類vs吉西他濱/卡鉑）、PD-L1狀態（CPS≥1 vs <1）和既往是否接受過同類型輔助治療或新輔助治療。雙重主要終點為不同PD-L1表達水平人群（CPS≥10和CPS≥1）和總人群的無進展生存期（PFS，獨立評估委員會採用RECIST v1.1標準評估）和OS。

結果：截至2019年12月11日，帕博利珠單抗組和單獨化療組的中位隨訪時間分別為17.5個月（n =566）和15.5個月（n=281）。在PD-L1 CPS≥10患者中，與單獨化療組相比，帕博利珠單抗+化療顯著改善了PFS，兩組的中位PFS分別為9.7個月和5.6個月（HR=0.65；P=0.00411）；，達到了主要終點之一。雖然帕博利珠單抗組在CPS≥1患者中也觀察到了統計學意義，但未達到研究設定的界值，目前未在意向人群中評估PFS。總體而言，研究觀察到帕博利珠單抗的療效隨著PD-L1表達水平的增高而增高。目前OS結果仍在繼續隨訪中。帕博利珠單抗組與化療組的3-5級治療相幹的不良事件發生率分別為68.1%（2例死亡）和66.9%（0例死亡），3-4級免疫反應介導不良事件和輸註反應的發生率分別為5.5％和0％，臨床試驗資訊：NCT02819518。

結論：在PD-L1（CPS≥10）的初治局部復發不可切除或轉移性三陰性乳癌中，帕博利珠單抗聯合化療對比單獨化療顯示出有臨床意義的PFS改善。帕博利珠單抗+化療的耐受性良好，沒有新的安全性事件發生。

三陰性乳癌細分類：BRCA表型亞組或受益於順鉑+維利帕利聯合治療

背景：PARP抑制劑在BRCA突變轉移性乳癌（MBC）中有效。但是，目前尚無研究評估PARP抑制劑+鉑類在BRCA野生型三陰性乳癌中的療效。大約1/2的BRCA野生型三陰性乳癌會表現出同源重組缺陷（HRD）而導致出現BRCA表型，這可能使它們對PARP抑制劑敏感。S1416研究評估了順鉑聯合PARP抑制劑維利帕利（veliparib）或安慰劑在三個轉移性乳癌亞組中的療效：gBRCA +；BRCA表型亞組；非BRCA表型亞組。

方法：轉移性三陰性乳癌或gBRCA1/2相幹轉移性乳癌患者，先前接受過<1線治療的患者接受順鉑（75mg/m2）+維利帕利或安慰劑治療（300mg，口服，一日兩次，1-14天），每3周一次。所有患者均接受了gBRCA檢測。預設的生物標誌物組合panel將BRCA野生型患者分為BRCA表型和非BRCA表型亞組，包括myChoice HRD評分、體細胞BRCA1/2突變、BRCA1甲基化和非BRCA1/2 HR胚系突變。主要終點是三個預設亞組的無進展生存期（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）和安全性。

結果：323例（共335例）患者符合療效評估標準，31％的患者曾經接受過一種化療。248例患者被分為三組：（1）37例gBRCA+，（2）101例BRCA表型，（3）110例非BRCA表型亞組。剩餘75例患者由於缺少生物標記物資訊而無法分類。在gBRCA+亞組中，維利帕利組的中位PFS數值上優於安慰劑組（HR=0.64；P=0.26），但無統計學差異。在BRCA表型亞組中，維利帕利對比安慰劑改善了PFS，中位PFS分別為5.7個月和4.3個月（HR=0.58；P=0.023），1年PFS分別為20％和7％。在BRCA表型亞組中，維利帕利對比安慰組顯示在數值上更好的OS（中位OS 13.7個月 vs 12.1個月，HR = 0.66；P=0.14）和ORR（45％ vs 35％，P= 0.38）。在非BRCA表型亞組中，維利帕利對比安慰劑未能顯示PFS改善（HR=0.85；P=0.43），未分類組也未顯示PFS獲益（HR=0.97）。與安慰劑組相比，維利帕利組的3/4級中性粒細胞減少症（46％ vs 19％）和貧血（23％ vs 7％）的發生率更高。

結論：維利帕利+順鉑可顯著改善BRCA表型三陰性乳癌患者的PFS，並顯示出OS改善的趨勢。

奧拉帕利單藥治療DDR信號通路相幹突變轉移性三陰性乳癌，達到主要研究終點

背景：PARP抑制劑奧拉帕利已獲批用於胚系BRCA1/2突變HER2陰性轉移性乳癌。這是一項由研究人員發起的、評估奧拉帕利用於體細胞BRCA1/2突變或DDR信號通路的體細胞或胚系突變（非BRCA1/2突變）患者的療效和安全性。

方法：入組條件包括：有可測量病灶的轉移性乳癌，<2種轉移性化療方案後進展。先前PARP抑制劑或鉑類藥物進展患者不允許入組。隊列1包括DDR信號通路非BRCA1/2的胚系突變患者。隊列2包括DDR相幹體細胞突變或BRCA1/2突變，若存在體細胞BRCA突變，則只需要進行生殖細胞突變檢測來排除胚系BRCA突變。入組患者接受奧拉帕利（300mg，每日兩次），直至疾病進展或出現不可接受的毒性。對於每個隊列，第一階段和第二階段分別13例和14例患者進行單臂Simon試驗。如果在第2階段結束時發現> 4個反應者，將拒絕每個隊列中的原假設[≤5％客觀緩解率（ORR）]。次要終點包括臨床獲益率、PFS和反應持續時間。

結果：2018年3月至2020年1月期間，研究共納入54例患者，排除了1例不符合條件的體細胞BRCA2突變患者。中位年齡為59歲。40例患者為ER+/HER2-，3例患者為HER2+，10例患者為三陰性乳癌。87％患者存在PALB2突變、sBRCA1/2突變，ATM突變或CHEK2突變。隊列1和隊列2患者的ORR為29.6％（8/27，90％-CI：15.6％-47.1％）和38.5％（10/26，90％-CI：22.5％-56.4％）（表）：胚系PALB2突變和體細胞BRCA突變可預測應答，僅CHEK2或ATM突變未見應答。迄今為止，已觀察到長達16.4個月治療應答時間。在所有亞型中均觀察到了應答：5/10 TNBC，1/3 HER2+，12/40 ER+/HER2-。11例患者的應答發生在先前CDK4/6抑制劑治療之後。

結論：在這項原理驗證性研究中，奧拉帕利單藥在兩個隊列中均成功達到其主要終點。主要在體細胞BRCA1/2突變或胚系PALB2突變且無ATM或CHEK2突變的轉移性乳癌中觀察到療效。臨床試驗資訊：NCT03344965。

參考文獻：

1000-oral-KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phaseIII study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer.

1001-oral-Results of a phase II randomized trial of cisplatin +/- veliparib in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) and/or germlineBRCA-associated breast cancer (SWOG S1416).

1002-TBCRC 048: A phase II study of olaparib monotherapy in metastatic breast cancer patients with germline or somatic mutations in DNA damage response (DDR) pathway genes (Olaparib Expanded).