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▎藥明康德內容團隊編輯
自從以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑成為癌症治療的生力軍以來，研發人員一直在尋找新一代免疫檢查點抑制劑與PD-1/PD-L1聯手，提高癌症免疫療法的效果。近來名為TIGIT的免疫檢查點蛋白成為癌症免疫療法研發領域的熱點之一。在上周結束的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，羅氏（Roche）公布了它開發的TIGIT單克隆抗體tiragolumab的2期臨床試驗結果，吸引了不少參會者的目光。而最近，吉祥德科學（Gilead Sciences）公司與Arcus Biosciences公司達成數十億美元的研發合作，其中一個合作研發項目就是名為AB154的抗TIGIT抗體。
那麼TIGIT到底是什麼？為什麼在眾多免疫檢查點蛋白中它能夠脫穎而出，成為業界關註的熱點？目前TIGIT研發管線中又有哪些在研療法？今天藥明康德內容團隊將結合公開資料，介紹這一新興癌症免疫療法靶點。
TIGIT是什麼？
TIGIT的全稱是T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。它是一種抑制性受體，在多種類型的T細胞表面表達。T細胞表面表達著許多種不同的激活性受體和抑制性受體，這些受體經常兩兩配對，對T細胞的活性進行微調。TIGIT和激活性受體CD226是一對，它們的共同配體是PVR（CD155）。TIGIT通過與CD226競爭和PVR的結合，擾亂CD226的激活等機制，抑制T細胞的激活。TIGIT在多種癌症類型的腫瘤浸潤T細胞中高度表達。
▲TIGIT調節T細胞免疫反應的機制（圖片來源：參考資料[1]）
目前研發管線中的檢查點蛋白靶點有很多，包括OX40、TIM-3、LAG-3等等，那麼為什麼TIGIT成為業界關註的熱點？今年年初羅氏宣布將TIGIT抗體tiragolumab推入3期臨床開發階段，顯示了該公司對這一在研療法的信心。而在ASCO年會期間，該公司的高管也介紹了聚焦於TIGIT開發下一代免疫檢查點抑制劑的原因。
羅氏為什麼選擇TIGIT？ 羅氏的選擇還要從對免疫檢查點抑制劑的作用機制談起。提到免疫檢查點抑制劑的作用機制，了解癌症免疫療法的讀者可能並不陌生。過去的理論認為，腫瘤細胞表面表達的PD-L1蛋白，通過與T細胞表面表達的PD-1受體的結合，抑制T細胞的激活並且導致T細胞的耗竭。通過使用PD-1/PD-L1抗體阻斷這一相互作用，可以讓T細胞重新煥發青春。 圖片來源：參考資料[1] 而最新研究表明，除了在腫瘤中起作用以外，免疫檢查點在生成成熟T細胞的過程中也起到重要作用。在淋巴結等淋巴組織中，初始T細胞（naïve T cell）在抗原呈遞細胞的刺激下，復制並活化成為效應T細胞。PD-L1在這一過程中也起到調控作用。免疫檢查點抑制劑能夠提高記憶T細胞（memory T cells）的生成數目。而這些細胞具有幹細胞的特征，它們不但可以不斷增殖，而且是分化為效應T細胞的主力。
▲對免疫檢查點抑制劑作用機制的新理解（圖片來源：參考資料[1]）
而進一步研究表明，PD-1和TIGIT在這些具有幹細胞特征的記憶T細胞中都有表達。而像LAG-3，TIM-3等其它檢查點蛋白並沒有在這些細胞中表達。因此，羅氏認為，同時靶向PD-L1和TIGIT，在逆轉傳統的T細胞耗竭以外，還可以增加具有幹細胞特征的記憶T細胞的數目。從而產生更多的效應T細胞，達到更好的殺傷腫瘤的效果。
▲羅氏選擇TIGIT抗體和Tecentriq聯用的原因（圖片來源：參考資料[1]）
而且，靶向TIGIT的抗體還可能具有其它調節腫瘤微環境的效果。我們知道，抑制T細胞活性的因素不只是免疫檢查點蛋白。腫瘤微環境中還有很多其它的免疫抑制因素，包括具有免疫抑制能力的調節性T細胞（Treg）和髓系細胞。與TIGIT相結合的抗體的完整Fc端可能通過與FcγR受體的結合，刺激髓系細胞釋放促炎性因子，以及抑制Treg功能，從而更好地發揮T效應細胞的作用。
▲TIGIT的其它潛在作用機制（圖片來源：參考資料[1]）
Tiragolumab與PD-L1抑制劑Tecentriq聯用的臨床試驗結果 在ASCO年會上，羅氏報告了TIGIT抗體tiragolumab與PD-L1抑制劑聯用，治療轉移性非小細胞肺癌患者（NSCLC）的2期臨床試驗結果。試驗結果表明，在中位隨訪時間為10.9個月時，這一組合療法在PD-L1陽性（TPS>1%）NSCLC患者中達到37%的客觀緩解率（ORR），優於安慰劑與Tecentriq的組合（21%）。而在PD-L1高表達的亞組（TPS>50%）中，這一組合的效果更佳，ORR達到66%。
圖片來源：參考資料[1]
無進展生存期（PFS）數據也表現出類似的趨勢，中位隨訪時間為10.9個月時，接受組合療法的患者中，PD-L1陽性患者的PFS為5.55個月，而PD-L1高表達患者的中位PFS尚未達到。
羅氏已經啟動3期臨床試驗，在PD-L1高表達的NSCLC患者中驗證在2期臨床研究中觀察到的結果，而且該公司已經啟動了多項臨床試驗，探索tiragolumab在治療胰腺癌、宮頸癌、尿路上皮癌等其它癌症類型方面的效果。
TIGIT研發管線一覽 除了羅氏的tiragolumab以外，默沙東（MSD）公司開發的TIGIT抗體MK-7694目前也已經進入2期臨床試驗，治療的患者包括NSCLC和黑色素瘤患者。吉祥德科學/Arcus Biosciences聯合開發的AB154也在2期臨床試驗中與其它免疫療法聯用，治療NSCLC患者。目前這些試驗數據尚未公布。 在中國，也有多家生物醫藥和技術公司投入TIGIT抗體的研發。百濟神州在研TIGIT單克隆抗體BGB-A1217已在中國和澳洲啟動一項1期臨床試驗，查驗BGB-A1217聯合替雷利珠單抗用於治療晚期實體瘤患者的的安全性、耐受性、以及初步抗腫瘤活性。信達生物的TIGIT抗體IBI-939也已經獲得中國國家藥監局批準，在中國開展1期臨床試驗。其它公布研發資訊的公司還包括復宏漢霖、君實生物和思坦維生物等。 我們期待羅氏在靶向TIGIT療法方面的研究成果能夠在更多的研究中得到證實，為PD-1/PD-L1抑制劑帶來一個「好幫手」，造福更多癌症患者。 參考資料： [1] ASCO 20 Roche Analyst Event. Retrieved June 3, 2020, from https://www.roche.com/dam/jcr:f5e7c03b-8c92-4c3d-9279-c966910df429/en/irp20200529.pdf [2] Merck Oncology Overview, ASCO 2020, Retrieved June 3, 2020, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_presentations/2020/06/MRK-ASCO-2020-Presentation.pdf [3] TIGIT pipeline. https://www.biocentury.com/article/305295?customType=sResults_%2Fsearch%2FTIGIT&kwh=TIGIT%3C%7C%3Etigit [4] Tigit mystery deepens with Merck’s clinical expansion. Retrieved June 3, 2020, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/tigit-mystery-deepens-mercks-clinical-expansion 註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。 版權說明：本文來自藥明康德內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復「轉載」，獲取轉載須知。