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長期以來，真正能「快速抗憂鬱」的手段只有電休克治療；與之形成對比的是，抗憂鬱藥往往需要4-6周才能充分發揮療效。然而，近年來進入人們視野的一些藥物，如谷氨酸能調節劑氯胺酮，刷新了我們對抗憂鬱藥起效速度的期待，從幾周、幾個月縮短至幾小時、幾天。氯胺酮、艾氯胺酮、brexanolone等不僅為研究者提供了新型抗憂鬱機制，更為憂鬱患者帶來了希望。
然而，探尋新的快速抗憂鬱治療手段，甚至包括起效不那麼快的抗憂鬱藥，道路並不屈坦，失敗與挫折比比皆是。一篇5月26日在線發表於J Clin Psychiatry的綜述中，美國國立精神衛生研究院（NIMH）Bashkim Kadriu博士等圍繞近年來抗憂鬱手段研發領域的成功與挫折進行了簡要回顧，以下為主要內容：
氯胺酮
上世紀九十年代的臨床前研究顯示，谷氨酸能系統在心境障礙的病因學中扮演著角色。2000年發表的首項小規模研究中，40分鐘內靜脈給予亞麻醉劑量（0.5mg/kg）的氯胺酮帶來了不同尋常的快速及確切的抗憂鬱療效。自此，多項隨機雙盲安慰劑對照研究進一步確立了氯胺酮針對難治性憂鬱症及雙相憂鬱的療效，而meta分析也印證了上述觀察。
此外，即便是單次注射氯胺酮，也可帶來顯著、快速（1-4小時內）的抗自殺效應。考慮到氯胺酮單次給藥的抗憂鬱效應持續時間較短，研究者通過重復注射，成功延長了氯胺酮療效的持續時間。
在這一背景下，氯胺酮的異構體艾氯胺酮也應運而生。3期臨床研究的告捷促使FDA批準艾氯胺酮上市，用於成年患者難治性憂鬱的治療。
2019-06-16
盡管取得了一系列進展，但氯胺酮的作用機制在很大程度上仍不明確。目前流行的假說認為，氯胺酮可直接或間接拮抗NMDA受體，以及調節AMPA通量。上述兩種存在交集的機制似乎可以快速、持久地改變突觸可塑性，導致突觸棘周轉的增加，進而帶來抗憂鬱樣作用。研究顯示，氯胺酮獨特藥效動力學機制所觸發的級聯機制對於抗憂鬱效應至關重要。
2017-03-28
伴隨著對氯胺酮潛在作用機制的了解，研究者開展了一系列臨床前研究，旨在評估與氯胺酮機制重疊的藥物是否也具有氯胺酮的快速抗憂鬱療效，同時避免後者的解離及擬精神病樣副作用。在這一過程中，一些有潛力的藥物逐漸浮現，但另一些藥物在2期或3期研究中折戟沉沙。
「氯胺酮樣」藥物
Lanicemine
Lanicemine（AZD6765）是一種低捕獲力、非競爭性NMDA受體通道阻斷劑；其機制似乎與氯胺酮類似，但沒有氯胺酮的解離及擬精神病樣副作用。
Lanicemine在早期臨床研究中展現出了潛力。然而，隨後一項為期3周的安慰劑對照研究顯示，在現有治療基礎上多次給予lanicemine雖然產生了抗憂鬱效應，但起效並不快；另一項規模更大的為期6周的2b研究中，多次給予lanicemine 50mg或100mg未能達到主要終點。由於缺乏療效，該藥的研發宣告終止。
GLYX-13
GLYX-13（Rapastinel）是一種靜脈給藥的四肽分子，其機制尚未完全闡明。近期的研究顯示，GLYX-13具有不同尋常的藥理學機制，可通過獨特的結合域激活NMDA受體，且這一進程在無甘氨酸存在的情況下也可發生。
多項臨床前研究顯示，GLYX-13的機制與氯胺酮重疊。1期及2期臨床研究發現，GLYX-13耐受性良好，可快速持續改善難治性憂鬱，且不具有擬精神病樣副作用。隨後的大規模3期研究中，GLYX-13未能達到主要或次要終點，但針對該藥的研究並未停止。如有多項研究正在進行中，旨在評估GLYX-13單藥或聯合治療憂鬱症的長期療效。
4-Chlorokynurenine
4-Chlorokynurenine（4-Cl-KYN）是一種NMDA受體甘氨酸B位點拮抗劑的前藥。針對臨床前模型，4-Cl-KYN展現出了快速、持續的抗憂鬱療效，且無氯胺酮相幹的副作用，提示直接拮抗甘氨酸B位點有望成為抗憂鬱的有效方法。
然而，近期一項納入19名難治性憂鬱患者的2期安慰劑對照交叉研究中，4-Cl-KYN治療2周既沒有改善患者的總體憂鬱症狀，也未能擊中腦內作用靶點。另一項針對4-Cl-KYN治療難治性憂鬱的多中心研究正在進行中。
2018-08-22
其他新型抗憂鬱手段
Brexanolone
Brexanolone（SAGE-547）是別孕烯醇酮的合成制劑，機制上屬於GABAA受體正性變構調節劑，2019年3月獲FDA批準上市，成為首款特異性治療產後憂鬱的藥物。
兩項大規模3期研究中，138名中重度產後憂鬱患者被隨機分入60或90μg/kg/h別孕烯醇酮組及安慰劑組，單次延續靜脈輸註60小時。結果顯示，別孕烯醇酮組患者的憂鬱量表減分顯著優於安慰劑組，達到治愈標準的患者比例也顯著更高。
2019-03-20
SAGE-217則屬於別孕烯醇酮類似物，與brexanolone接近但每天僅需口服一次。一項3期研究中，SAGE-217達到了治療產後憂鬱的主要及次要終點；更早的一項2期雙盲研究中，每天給予SAGE-217在第15天時顯著改善了憂鬱症狀。然而，一項較新的針對憂鬱症的3期研究中，SAGE-217未達到主要終點，在第15天未顯示出相比於安慰劑的優勢。
θ節律刺激及電休克
物理治療是快速抗憂鬱的又一個有潛力的方向。2018年8月，FDA批準間歇性θ脈沖刺激（iTBS）上市；iTBS治療僅需3分鐘（常規重復經顱磁刺激[rTMS]需要37分鐘），且可促進皮質興奮。
一項納入400名患者的多中心研究中，受試者被隨機分入iTBS組或標準10Hz rTMS組，結果顯示兩種手段的抗憂鬱療效相當。近期一項納入22名難治性憂鬱患者的開放標簽研究則顯示，使用靜息態功能磁共振成像引導下的iTBS治療難治性憂鬱是可行的。研究者正在開展其他研究，旨在縮短iTBS的單次治療時長及加快起效速度。
快速抗憂鬱領域另一個值得注意的進展是，2018年12月，FDA調整了電休克設備的安全性分類，從III類（高危）下調至II類（中危）。盡管電休克療效出眾，是所有抗憂鬱治療手段中效應量最高的，但其使用受到了限制且逐漸減少，通常因為其認知副作用。未來，一些新技術有望讓電休克治療更加個體化、靶點選擇性更高；例如，多通道刺激系統及計算電場模型有望更好地把握患者顱內的電流情況。
2016-02-16
結論
回顧現有證據後發現，氯胺酮等龐雜的藥物盡管代表著抗憂鬱治療領域的重大突破，但或許各自擁有獨特的藥理學性質，且難以復制。近期新型抗憂鬱研發領域的一系列挫折值得認真反思，尤其是傳統的「從實驗室到病床」的轉化范式是否存在問題。嘗試「清除」氯胺酮樣藥物的副作用或可作為整個領域的教材，幫助我們重新認識精神科藥物研發領域的挑戰及艱難進程。
盡管遇到了一些挫折，但我們希望強調的是，前景並不黯淡。例如，氯胺酮快速抗憂鬱效應的發現引領了一個新時代，即新研發或經過「改造」的藥物有望在數小時或數天內快速改善憂鬱。艾氯胺酮及brexanolone成功獲批上市，也成為近五十年來前兩種擁有獨特作用機制的新型抗憂鬱藥；加上2018年獲批的iTBS，一年內有三種新的抗憂鬱手段上市，凸顯了深入理解機制後成功研發新一代抗憂鬱手段的可能性。我們仍在持續從經驗及教訓中學習，以改良研究設計，將有潛力的藥物從實驗室送往病房「前線」。
文獻索引：Kadriu B, Deng Z-D, Kraus C, et al. Not so fast: recent successes and failures in treating depression. J Clin Psychiatry. 2020;81(4):19ac13138.
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