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編者按
當前中國2型糖尿病（T2DM）流行率較高，患者人群龐大，心血管疾病（CVD）是其首要的死亡原因。重視T2DM綜合管理、降低心血管疾病發生和死亡風險是糖尿病防治的重要方向。近年來，以GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）為代表的新型降糖藥物的心血管安全性研究(CVOT)取得了重大突破，不斷推進糖尿病治療指南向改善患者心血管結局兼顧血糖個體化控制目標邁進。最近，國家藥品監督管理局（NMPA）率先批準了利拉魯肽心血管適應症，更是重大突破，意味著CVOT研究結果不僅僅隻作為心血管獲益的臨床證據，更將助力臨床醫生更早更及時地對合併CVD的T2DM患者進行心血管風險干預，減少相幹事件發生。
T2DM管理應重視「心」獲益
最新全國糖尿病流行病學調查數據顯示，以2018年美國糖尿病協會（ADA）的診斷標準，2017年我國成年人中糖尿病和糖尿病前期的加權患病率分別為12.8%、35.2% [1]，而疾病控制率尚不足50% [2]。糖尿病患者的死亡率是非糖尿病患者的兩倍以上，CVD是其死亡的首要原因[3]。大慶研究23年隨訪研究顯示，約半數中國糖尿病患者死於CVD[4]。
究其原因，糖尿病是心血管疾病發生發展過程的重要危險因素，從動脈粥樣硬化的形成到冠心病、心肌梗死的發生，再到心衰和死亡，貫穿整個心血管事件鏈。70%以上糖尿病患者合併肥胖、高血壓、血脂異常等心血管危險因素[4]。所以，充分重視糖尿病患者綜合管理，降低心血管疾病的發生風險是糖尿病防治的重要方向。
糖尿病治療指南進入「心」獲益、新推薦時代
人類在征服糖尿病的道路上一直不斷探索。然而回顧既往糖尿病治療歷程，降糖一直是關註的焦點。從DCCT到UKPDS等研究均證實強化降糖可以帶來顯著的微血管獲益，各國指南均提出了強化降糖的推薦。而在隨後進行的多項大型循證研究中，強化降糖措施並未改善大血管結局同時還增加了低血糖風險，因此指南進入到以患者為中心，個體化降糖的階段。隨後STENO-2研究顯示，通過飲食、運動、降糖、降壓、調脂等綜合干預方案可顯著降低患者心血管事件和全因死亡風險[5]，推進指南進入多重心血管危險因素管理時代。
但不可忽視的，即便按照指南推薦嚴格控制T2DM患者的血糖、血脂、血壓，其心血管事件發生風險仍高於非糖尿病患者，成為困擾內分泌和心血管醫生共同的難題[5]。近年來，以GLP-1RA為代表的新型降糖藥物CVOT結果為糖尿病合併心血管疾病患者的治療帶來了希望，研究結果顯示GLP-1RA如利拉魯肽等藥物不僅可以有效改善血糖、血壓、血脂、體重等心血管危險因素，而且可顯著降低心血管死亡及全因死亡風險在內的「硬終點」。
因此，在2018年ADA聯合歐洲糖尿病研究協會（EASD）制定了T2DM患者高血糖管理共識中，首次將心血管風險評估引入到糖尿病的診療路徑，推薦對於伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或者慢性腎病（CKD）的患者，在二甲雙胍治療不達標情況下優先聯合已證實具有心血管獲益的降糖藥物如GLP-1RA[6]。在2020年發布的ADA最新糖尿病診療標準及ADA/EASD 2019共識更新中，對GLP-1RA等新型降糖藥物進行了推薦更新：T2DM患者合併ASCVD或者心血管高風險，在二甲雙胍治療基礎上無論HbA1c控制如何均應盡早啟用GLP-1RA等已證實心血管獲益的降糖藥物[7-8]。新指南增加了對於具有心血管高風險指標的人群的推薦，將降低心血管事件風險視為這類人群首要治療目標（圖1）。
圖1.2020 ADA糖尿病診療標準2型糖尿病患者的降糖治療路徑
利拉魯肽 「心」適應症中國獲批突破T2DM心血管疾病管理困境
GLP-1RA如利拉魯肽因其出色的降糖療效、改善血壓、血脂、體重等綜合代謝指標同時擁有心血管獲益受到各大糖尿病及心血管指南推薦。最近，基於其CVOT研究-LEADER研究結果， NMPA正式批準了利拉魯肽的心血管適應症，即用於降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險。這意味著，利拉魯肽成為目前中國唯一具有心血管適應症的降糖藥物，對於合併心血管疾病的糖尿病患者，NMPA允許使用利拉魯肽以降低此類患者的主要心血管不良事件風險。這將極大推進臨床醫生以心血管事件減少為目標的T2DM綜合管理理念的建立。
LEADER 研究是一項多中心、國際、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。結果顯示，對來自32個國家（包括中國）9340例T2DM伴心血管高風險患者進行，中位隨訪3.8年，與安慰劑組相比，利拉魯肽組獲益明顯，包括：顯著降低心血管死亡風險22%（P=0.007）；顯著降低全因死亡風險15%（P=0.02）；顯著降低主要心血管不良事件風險（MACE）13%（非劣效查驗P<0.001，優效性查驗P=0.01）[9]（圖2）。
圖2.LEADER研究結果顯示利拉魯肽可以降低主要心血管不良事件
安全性方面，利拉魯肽治療組低血糖（HR=0.80，P＜0.001）和重度低血糖（HR=0.69，P=0.016）的發生率顯著低於安慰劑組[9]。
LEADER研究事後分析顯示[10]，利拉魯肽的心血管保護作用獨立於基線血脂水平和他汀類藥物的應用（交互P分別為0.51和0.20），其證實糖尿病合併CVD患者在標準心血管藥物治療基礎上使用利拉魯肽可以進一步減少心血管事件發生風險。
此外，多項循證證據顯示利拉魯肽可以全面改善心血管危險因素，除有效降糖之外，具備降壓、調脂、減重等多重療效。LEAD 系列研究結果表明，利拉魯肽單藥治療或與其他降糖藥物（二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮） 聯合治療均可降低T2DM 患者的HbA1c達1.1%~1.6%；減輕體重2~3 kg[11-17]；降低空腹膽固醇及甘油三酯的水平 [18]。一項平行、隨機、雙盲對照研究顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽還可顯著降低24 小時收縮壓達5.73 mm Hg（P=0.007g[19]。此外，LEAD-2 研究顯示，與格列美脲相比，利拉魯肽與二甲雙胍聯用還可有效減少內臟脂肪達2.4 kg，降低內臟脂肪比例達17%（P <0.05）[20]（圖 3）。
圖3.LEAD系列研究表明利拉魯肽可以改善各項心血管危險因素（向右滑動觀看
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利拉魯肽滿足臨床需求，早起始早獲益
研究顯示約半數T2DM患者在新診斷時即合併CVD風險[21]，早期對患者進行心血管疾病風險評估和綜合管理至關重要。ESC/EASD 2019指南推薦T2DM患者合併心血管疾病或CV高風險應盡早起始已證明心血管獲益的新型降糖藥物如GLP-1RA和SGLT2抑制劑，阻斷心血管事件鏈的進展[22]。相校於SGLT2抑制劑，利拉魯肽更多地作用於動脈粥樣硬化的發生和發展過程，減少了心血管事件和死亡風險，更適合用於動脈粥樣硬化介導的相幹疾病[23]。GLP-1RA如利拉魯肽通過多重獲益，降低遠期心血管風險，適合T2DM患者早期應用干預心血管風險。
結 語
重視糖尿病患者綜合管理、降低心血管疾病的發生及死亡風險是糖尿病治療的重要方向。糖尿病早期心血管風險即已增高，最新指南指出應盡早進行心血管風險評估，對於合併ASCVD或者心血管高風險的T2DM患者，在二甲雙胍治療的基礎上無論HbA1c控制如何均應盡早啟用GLP-1RA等已證實心血管獲益的降糖藥物。最近， NMPA權威批準了GLP-1RA利拉魯肽的心血管獲益適應症，為臨床醫生進行糖尿病患者心血管風險管理提供了有力的武器。
參考文獻
（上下滑動可查看）
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（來源：《國際糖尿病》編輯部）
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