吃屎抗癌: 這些癌症患者為了求生, 自建了「DIY糞便移植工廠」

李時珍在《本草綱目》中引用《肘後備急方》（東晉大煉丹家、醫學家葛洪著）有雲：野葛芋毒、山中毒菌欲死者，並引糞汁一升，即活。

「吃屎治病」這個有些驚悚的醫療手段，於中國人而言並不陌生。我國的醫學先賢早在1700多年前的東晉時期就創造了「引糞汁即活」的古方。

在中醫裡，所謂「以屎入藥」也確為特色之一，望月砂（野兔屎）、五靈脂（鼯鼠屎）、白丁香（麻雀屎）、左盤龍（白鴿屎）等皆是中藥材。而以人屎為藥的方子，在《本草綱目》中就有20多種記載。

圖片來源：攝圖網

時間一晃，1700多年後的「吃屎治病」有了新的醫學概念叫做「糞便移植」，通常被用於克羅恩病（消化道慢性反覆發作及透壁性炎症）或艱難梭狀芽孢桿菌感染（一種因使用抗生素導致的腸道菌群失調疾病）等腸道疾病。

而如今，吃屎治病有了新應用。一些為了更好的藥物療效的癌症患者們，正在做著危險的自制「糞便移植」。

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自己操作」DIY」糞便移植

患者們正在開展危險的自救

肺癌患者老金看著家人嫻熟的操作灌腸袋，為自己灌入過濾後的「糞液」，一邊心疼家人為自己治病不惜與糞便打交道，一邊又期待著自己能有更好的PD-1免疫治療療效。

圖片來源：Fecal Microbiota Transplantation for Gastrointestinal Diseases

這一次，老金放棄了口服的方式，採用了坊間總結出的更為有效的方法：取得新鮮有效的糞便後，馬不停蹄的趕回家裡。用生理鹽水與糞便混合，放入豆漿機攪拌後用紗布過濾，取得濾液。隨後將濾液裝入自購的灌腸袋，由患者肛門開始灌腸。

上面這些步驟錯了一步都不行，一旦耽擱了時間，或是錯用了清水混合，都會導致濾液中關鍵的腸道菌群遭到破壞。灌腸以後，老金還得盡可能忍住便意，時間越久，腸道菌群留存的便越多。

故事中的老金，是「糞便移植治療組織」中的一員，他算是組織裡的「元老」，同時也是個求購糞便的需求者。

所謂的「糞便移植治療組織」，其實只是個松散的QQ群，一共只有200多個成員。這些成員們有個共同的特征：都是癌症患者，都在使用PD-1抑制劑或是近期準備使用PD-1抑制劑，都期待更好的療效。

在QQ群裡，他們關註的是誰的PD-1治療效果好以及…他（她）的糞便怎麼賣。

這是一個PD-1有效患者的糞便交易組織，PD-1療效越好的患者，他的糞便就賣的越貴。

在癌症免疫治療火熱的治療現狀下，PD-1抑制劑帶來的長期生存成了患者們無比渴望的目標。但最大的矛盾在於PD-1抑制劑僅有20%左右的有效率，這就把很大一部分的患者都排除在了「臨床治愈」的大門外。

怎麼提升PD-1治療的有效率？是個所有人都迫切解決的問題。

2017年開始，關於腸道菌群與PD-1療效之間的研究文章開始在各大頂尖醫學期刊中發表，甚至有一些非常小的臨床數據顯示：通過將PD-1治療響應者的糞便移植到無效患者體內，PD-1無效患者可以逆轉治療結果，甚至可以達到CR！（即腫瘤完全消失，該臨床研究後文會詳細提到）

於是，渴望免疫治療療效的癌症患者們，從一個探索腸道菌群促進PD-1療效的QQ群開始，逐漸形成了一個「糞便交易組織」。

老金進行自行糞便移植已經是第四次了。QQ群裡都是使用PD-1的患者，大部分是想做糞便移植的。而200多個PD-1抑制劑的使用者，在周邊的病友圈裡找個PD-1治療有效的並不難。

找到PD-1有效的患者後，群友就會推薦到群裡。糞便沒有固定的定價，都是群友們私下談價格，但群裡有個不成文的潛規則：糞便主人的PD-1療效越好，糞便的價格越高；根據糞便主人的治療情況，糞便的價格大概在800-1500/次。

如何進行糞便移植也是個難題，沒有醫生願意冒著這麼大的風險幫助患者們進行危險的糞便移植。患者們找到了自己移植的方法：其一是將糞液凍幹成粉末，裝到腸溶膠囊裡，再經移植者直接服用。此法，頗為費事，需要機構或公司協助。其二則是模擬醫院的糞便移植，就像故事中老金採取的手段那樣，操作較為簡單。

怎樣選擇和移植糞便也有講究。進行糞便交易時，賣家需要帶好所有的治療資料，證實自己PD-1的療效。糞便最好選擇每天早晨第一次排便時采集。而交易的周期基本與注射PD-1抑制劑的周期一致，2-3周一次。為了保證益生菌的多樣性，群友們還會選擇不同的PD-1有效患者的糞便來進行移植。

如今，進行過四次糞便移植的老金也正好用了四次PD-1抑制劑，在最近的治療評估裡腫瘤已經有了一定程度的縮小，這個結果讓老金很開心，在群裡分享了自己糞便移植+PD-1抑制劑的結果。

群友們也堅定的相信著，糞便移植一定在PD-1的治療中起到了很大的效果。在QQ群裡，這樣自行糞便移植的交易，還將繼續在這個200人的小群裡進行，移植者們在等待著糞便移植+PD-1抑制劑的奇跡。

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神奇的「腸道菌群」

逆轉PD-1療效的關鍵？

糞便移植和腫瘤的治療怎麼會聯繫在一起？

在醫學上，糞便移植也叫腸道菌群移植。在一個人正常的糞便中，約3/4是水分，1/4是固體，而這部分固體當中有30~50%是腸道細菌。所以，說是移植糞便，事實上移植的主體是腸道菌群。

腸道菌群是常常被我們忽略的人體重要組成部分，它與人類的關係密切，營養吸收、藥物代謝、疾病健康、精神色緒、免疫能力……這些我們可以想像到的人體活動，都與腸道菌群有著千絲萬縷的聯繫。

腸道細菌微生物的數量是人體細胞數量的10倍之多，如此龐大數量的細菌微生物與我們共生而存，它們的生理機制，已經深深的刻在了我們人類的行為之中了。

而腸道菌群與腫瘤免疫治療的療效有關，也是腸道菌群一個重要的機制——免疫原性。

我們先從幾個研究案例說起：

在一個針對腫瘤患者免疫治療臨床研究的分析中，研究者們對42個黑色素瘤患者的糞便進行了檢查，發現在免疫治療效果較好的患者糞便中大量存在著一種叫做Bifidobacterium longum的細菌^[1]。

無獨有偶，另一個研究分析了112名接受了免疫治療的黑色素瘤患者的腸道微生物，發現對免疫治療有良好反應的患者有著更豐富的腸道微生物類型，其中一種名為Ruminococcaceae的菌群數量頗多^[2]。

此外，研究者們分析了249名接受了抗PD-1免疫治療的肺癌、腎癌、膀胱癌等多種上皮性腫瘤患者的研究數據，發現抗生素的使用明顯降低了患者的免疫治療的效果^[3]。

在進一步研究的過程中，醫學家們發現那些無法從免疫療法獲益的患者群體中，腸道菌群裡Akkermansia muciniphila菌群含量很低，與之相反，存在該菌群的患者在接受免疫治療後症狀得到了緩解^[3]。

大量臨床研究證明了腸道微生物與癌症免疫治療的療效之間存在一定的關係。腸道菌群豐富或者擁有幾個特定菌群的，通常PD-1治療的療效會更好。更重要的是，無論是在接受PD-1治療之前或者之後，服用抗生素的患者可能無法獲益於免疫治療^[3]。

當然，目前的研究都僅僅止步於科研層次，尚未開展一些相幹的臨床試驗，科研和臨床結果還是有一定隔膜的，所以我們並不能肯定腸道菌群實實在在地對癌症患者的免疫治療會有多大的幫助。

我們所說的這一切，都需要臨床試驗來證實，將PD-1起效的患者的糞便移植到無效或者效果甚微的患者身上，是否能夠增強效果？

醫學家們已經進行了一些初步的人體臨床試驗來驗證這個問題：在一項針對癌症患者腸道菌群的臨床試驗中，醫生們采集了2名轉移性黑色素瘤患者的糞便（對PD-1響應），移植給3名患有同類癌症的患者（對PD-1無響應）^[4]。

這3名患者體內的腸道微生物組成發生了改變，變得與供體的腸道微生物組成相似。其中2名患者體內移植的微生物似乎可以增強患者對PD-1藥物的反應：一名患者的腫瘤變小了，但在移植後2個月又出現了新腫瘤；另一名患者腫瘤完全消失了，7個月後依然表現良好。

在另一個臨床中，三名患者在接受糞便移植和PD-1藥物治療後，2名患者體內的腫瘤呈現出縮小或者停滯進展的跡象^[5]。

兩項臨床都於2019年AACR會議現場進行了報導，這也向眾人傳遞了一個更加令人信服的證據，即糞便移植有助力免疫療法的潛力。

同年，這些消息被大肆報導，腸道菌群與腫瘤免疫療法的關係，被廣為人知。

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癌症患者「DIY」糞便移植是否合理？

我們需要理性探討

那麼糞便移植到底有沒有用，能不能用，這是癌症患者們需要理性的思考。

先澆一盆冷水，糞便移植與PD-1療效之間的關係還需要更多的臨床研究來佐證，注意是臨床研究。判斷一種療法有沒有效，看臨床數據。畢竟，理論再精彩，臨床無效的療法多得是，重要的是數據支撐。

但是，站在患者的角度，觀點又有不同。

現在的腫瘤治療，已經進入了免疫時代，「一旦起效，長期生存」的概念深入人心，不過免疫治療有一個硬傷：有效率不高，單藥針對大部分腫瘤有效率只有20%左右。

為了最大限度的提高免疫治療的效果，為了活下去，很多時候患者顧不了那麼多，看到希望就抓住，這是本能使然。

那麼如果真打算利用腸道菌群來增強免疫治療的療效，就必須了解以下三個問題：

1）什麼樣的腸道菌群對癌症患者的免疫治療有益？

2）患者此刻的腸道菌群組成是什麼樣的？

3）如何調整患者的腸道菌群？

第一個問題，暫時無解。科學家們目前還不清楚到底是哪類微生物有助於提高免疫藥物的療效，因為腸道微生物有太多太多了。我們相信，就算是直接補充臨床研究中明確找到的的那三種菌群，也不可能獨挑大梁，改變人體免疫狀態。

既然無法精準找到起作用的菌群，那麼就換一種方法，直接找癌症免疫治療有效的患者，移植他們的糞便，他們患者身上的腸道菌群應該可以促進免疫治療。這是種邏輯對不對，咚咚也無法下定論，只能等臨床數據了。

第二個問題，糞便移植的理論基礎是，某種或者某種組合的腸道菌群會影響免疫治療效果。患者選擇移植免疫有效患者的糞便，是願意相信這些患者更有可能擁有這種腸道菌群。

但有沒有想過，如果患者本身的腸道菌群，與那些免疫有效的患者本來就差得不多，或高度相似，那不就白移植了？（以後除了腫瘤基因檢測，可能還會有腸道微生物基因檢測）

但是，如果患者之前接受過放化療、抗生素治療，腸道菌群已經崩潰了，在未明確了解是哪種腸道菌群對癌症患者的免疫治療有益之前，只能退而求其次，直接取癌症免疫治療有效的患者的腸道菌群來進行移植，這是患者們能聯想到的最直接、最簡單粗暴的方法。

當然這只是無奈的辦法，風險極大，原因在於：即使癌症患者的腸道菌群可以增效免疫治療，但是癌症患者經過各種治療，他們的腸道菌群早已經不是「健康」的菌群，這對於受體患者來說就是潛在的風險，嚴重時可能面臨感染風險，甚至可能致命。此時的糞菌移植帶來的風險甚至可能大於獲益。

第三個問題，其實答案已經很明顯了，就是糞便移植。而糞便移植，又分為糞液灌腸、口服糞菌膠囊、結腸鏡移植等多種方式。哪種方式好，尚沒有定論。從理論而言，糞液移植可能會有更好的科學依據，也更能讓患者接受一些。

不管這些問題如何解答，我們仍要向所有癌症患者們致敬，感謝你們的探索，讓我們的腫瘤醫學有了前行的方向。腸道菌群高深莫測，遠遠超乎我們的想像，也許真的能帶來驚喜。

在此，我們也呼籲腫瘤學界加強對腸道菌群的研究與臨床探索，為患者們開辟一條更加有效的癌症治療道路。

參考文獻：

[1]. MatsonV , Fessler J , Bao R , et al. The commensal microbiome is associated withanti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients[J]. Science, 2018,359(6371):104-108.

[2]. Gutmicrobiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanomapatients[J]. ence, 2017:eaan4236.

[3]. Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelialtumors[J]. Science, 2017:eaan3706.

[4]. CT042- Fecal microbiota transplantation (FMT) and re-induction of anti-PD-1 therapyin refractory metastatic melanoma patients – preliminary results from a phase Iclinical trial (NCT03353402).

[5]. http://www.cancerresearch.org/blog/april-2019/aacr19-day-4-microbiome-biomarkers-immune-targets