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作者：王雅茹 張詩田 牛文彥
單位：天津醫科大學朱憲彝紀念醫院
牛文彥
天津醫科大學朱憲彝紀念醫院查驗科主任
博士、教授、博士研究生導師；天津醫科大學基礎醫學院免疫系教授、博士生導師，天津醫科大學校聘一級崗位教授。專業研究方向：胰島素抵抗的發病和改善機制研究、免疫細胞和免疫分子在糖尿病發病中的作用、運動調節糖代謝的分子機制、腸道菌群改善胰島素抵抗的機制。主持承擔國家級課題和天津市重點科研課題多項，在Diabetes、J Biol Chem和Am J Physiol等雜誌發表SCI收錄論文46篇，獲得天津市科技進步二等獎。兼任天津市醫學會查驗分會副主任委員、天津市醫師協會查驗醫師分會副會長、天津市醫藥學專家協會內分泌專業委員會委員、中國細胞生物學學會天津市分會理事、天津市健康管理協會理事，國家衛計委「重大新藥創制」科技重大專項二審評委、國家自然科學基金重點和優青等項目二審評委、教育部優博論文和全軍優博論文評委。並擔任Theranostics、Diabetologia、《中華查驗醫學雜誌》等 20 餘種著名醫學期刊的審稿專家。
摘 要 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）目前已成為世界性健康問題，多項研究發現，T2DM及其並發症的發生與系統性慢性低度炎症有關。中性粒細胞介導固有免疫，淋巴細胞介導適應性免疫，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrolphil to lymphocyte ratio，NLR）可作為提示系統性炎症的指標。大量臨床研究發現，NLR與T2DM及其並發症如糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病心血管病變相幹，可作為這些疾病的預測因子。NLR作為簡便易得的檢測指標可在T2DM及其並發症的診斷中發揮作用。 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）已成為全球性健康問題，預計到2030年，T2DM患病人數將達到3.66億[1,2]。如果不能及時診斷和有效控制T2DM，將會出現嚴重並發症，最終導致患者死亡。因此，早期預測和診斷對於控制T2DM及其並發症的發生發展極為重要。多項研究發現，T2DM及其並發症的發生發展與系統性慢性低度炎症有關[3-5]。中性粒細胞和淋巴細胞作為機體抵抗外界病原體入侵的第一道防線，是重要的炎症調節分子，是參與激活涉及急性和慢性炎症反應的主要細胞類型[6]。中性粒細胞主要介導固有免疫，淋巴細胞主要介導適應性免疫。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratiao，NLR）可從血常規分析中獲得，用於評價炎症反應的預後[6]。許多研究發現，NLR可用作炎症標誌物，是重大心臟事件後死亡的危險因素和癌症預後的預測因子[7,8]，它與多種疾病（心肌梗死、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺疾病、肥胖患者的高分化腎癌）的不良預後有關[9-15]。近來，一些臨床研究發現，NLR也是T2DM及其並發症的潛在炎症生物標誌物[16,17]，可作為T2DM及其並發症的預測因子。
一
T2DM
T2DM以胰島素抵抗、慢性高血糖為特征。大量研究報導糖尿病患者炎症細胞因子（C反應蛋白、IL-1、IL-6、TNF-α）水平升高[18]。最近， NLR已成為T2DM新的炎症標誌物[19]。NLR可從全血細胞計數（CBC）中獲得，可作為內皮功能異常和急性或慢性全身性炎症的指標[20]。中性粒細胞分泌炎性因子，可引起血管壁變性；淋巴細胞具有抗動脈粥樣硬化的作用，從而調節炎症應答[21]。NLR升高與胰島素抵抗[22]、葡萄糖不耐受程度相幹[16]，且NLR在糖尿病前期和糖尿病患者中顯著升高[19]。Palella E等人也發現，T2DM患者的白細胞數量和中性粒細胞數量顯著高於健康對照組，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平較高的患者的NLR更高，提示白細胞在糖尿病患者炎症狀態評估中起支持作用，且NLR是預測T2DM患者血管並發症的輔助預後指標[23]。Duman TT等人的研究也顯示T2DM患者的NLR水平升高，並與HbA1c水平呈正相幹[24]。目前，臨床上認為代謝手術是T2DM伴肥胖患者的一種治療選擇，Aldo Bonaventura 等人通過logistic回歸分析發現，NLR≤1.97可預測T2DM患者5年內的緩解，且與BMI無關。在接受代謝手術的肥胖患者中，低NLR與T2DM長期緩解相幹，這表明循環的炎症細胞（即中性粒細胞）可能與T2DM緩解呈負相幹[25]。以上結果表明， NLR可作為T2DM前期、糖尿病和代謝手術後長期緩解的預測指標，以及胰島素抵抗的預後指標。
二
糖尿病心腦血管病變
炎症反應是動脈粥樣硬化及其進展的關鍵機制，晚期糖基化終產物（AGEs）具有促炎症和潛在致動脈粥樣硬化功能，在動脈粥樣硬化的發展過程中，血液中性粒細胞數量增加，並被吸引到斑塊中，分泌炎症產物，導致血管壁持續損傷和內皮功能受損[26]。在T2DM中，心血管疾病的部分風險是由於一些病理生理變化導致的血栓前狀態，包括內皮功能障礙、止血過程的改變（血小板高反應性、凝血因子合成增加、纖溶功能降低）以及炎症等[23]。糖尿病患者仍有較高的心血管事件發生率和較差的預後，尤其是急性冠狀動脈綜合征（ACS）的發生[11]。Roglic等人發現，糖尿病占北美地區死亡人數的15.7%，在這些死亡中，絕大多數是由心血管或腎臟並發症引起的[27]。
有研究表明，ACS患者術前NLR值越高，院內死亡率越高，NLR 5.0可能是ACS風險的一個臨界值[28]，約5.5%-18.2%的ACS患者死於醫院，長期隨訪死亡率高達近15%[28]。M.Verdoia等人發現，糖尿病患者的NLR值較高，這種NLR的增加是糖尿病患者冠狀動脈病變程度和嚴重程度的獨立預測因子，NLR顯著升高與血糖水平直接相幹，但與HbA1c無相幹性[11]。Azab等人根據T2DM病人NLR（NLR＜1.6、1.6＜NLR＜2.4、NLR＞2.4）將其分成三組，通過4年隨訪，統計發生主要心血管不良事件（MACEs，包括冠狀動脈旁路移植術、急性心肌梗死、經皮冠狀動脈介入治療或心臟相幹死亡）的比例，結果顯示，NLR＞2.4的患者中，20.5%的患者經歷過MACEs，NLR值為1.6-2.4和NLR＜1.6患者的MACEs率分別為12.4%和5.3%，在校正高血壓、性別、吸煙、年齡、血糖控制和充血性心力衰竭等混雜因素後，NLR依舊是T2DM患者發生MACEs的重要預測因子[29]。對2559名因急性心肌梗死入院的患者進行了回顧性研究發現，T2DM患者1年內再次梗死或死亡的比例比非糖尿病患者明顯增高，比例分別為28%和16.6%，且NLR≥5.0對預測再梗死和死亡有重要意義，提示NLR是T2DM伴急性心肌梗死患者死亡率和1年內再梗死的獨立預測因子[30]。
此外，NLR與冠狀動脈疾病的龐雜性以及接受直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者較差預後也有關[11]。有研究顯示冠心病、急性冠脈綜合征和腦卒中患者的平均NLR顯著高於對照組[31]。與健康人相比，腦卒中患者NLR顯著升高，中/重度腦卒中患者的NLR也高於輕度腦卒中患者[32]。與非糖尿病患者相比，T2DM患者出血性腦卒中的風險更高，NLR升高與T2DM患者腦出血發生率呈正相幹，NLR＞2.58可作為危險閾值，有助於預測T2DM患者腦出血的風險，提示NLR作為系統炎症程度的指標，是T2DM患者腦出血的獨立危險因素[26]。
三
糖尿病腎病
糖尿病腎病導致25-40%的糖尿病患者出現嚴重不良後果，是導致終末期腎功能衰竭的主要原因[33]。炎症在糖尿病腎病的進展中發揮重要作用，許多炎症因子（IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α）與糖尿病腎病的發病機理密切相幹[34]。Kahraman等人對112名在內科和腎科進行治療的T2DM患者做回顧性研究後發現，NLR與腎小球濾過率和總膽固醇水平呈負相幹，與C反應蛋白、尿素、肌酐、隨機尿微量白蛋白、紅細胞分布寬度呈正相幹[5]。24小時尿白蛋白排泄與中性粒細胞計數、NLR呈正相幹，與淋巴細胞計數呈負相幹[5]。隨著24小時尿白蛋白排泄的平均值增加，NLR呈線性增加[5]。線性回歸分析發現，NLR是尿白蛋白排泄的獨立危險因素[5]。同時其他研究也發現，NLR的增高與24小時尿蛋白和尿白蛋白排泄呈獨立相幹[35]，NLR是白蛋白尿的獨立預測因子[17]。因此NLR可以用來提示糖尿病腎病的發生。
四
糖尿病視網膜病變
糖尿病視網膜病變是糖尿病微血管病變之一，約有28.5-40.3%的T2DM患者出現糖尿病視網膜病變[36]。根據視網膜病變的嚴重程度分為非增殖性和增殖性視網膜病變。Powell等人發現水楊酸類的抗炎藥物可以抑制糖尿病視網膜病變的發生，說明炎症在視網膜病變的病理機制中發揮重要作用[37]。糖尿病合併視網膜病變患者的血清和玻璃體液中TNF-α、IL-6、IL-1β、ICAM-1顯著升高[38，39]。中國醫科大學陳蕾等人對247名T2DM患者進行研究後發現，與T2DM非視網膜病變患者相比，T2DM合併視網膜病變患者NLR顯著升高[40]。但是，NLR在T2DM合併非增殖性視網膜病變組與T2DM合併增殖性視網膜病變組間沒有顯著差異，NLR與T2DM合併視網膜病變的嚴重性無關[40]。甘肅省人民醫院劉靜團隊的meta分析中也論述了與上述發現一致的研究結果[41]。這說明NLR可能僅在糖尿病視網膜病變早期發揮作用，但是由於相幹研究的病例數有限，所以今後仍需擴大樣本量做進一步統計分析。
五
糖尿病周圍神經病變
糖尿病周圍神經病變是糖尿病主要並發症之一，約有45%的T2DM患者和54-59%的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者出現糖尿病周圍神經病變[42, 43]。臨床上認為，糖尿病周圍神經病變的進展與血管畸形的進展有關[44]。復旦大學華山醫院鹿斌團隊根據NLR（NLR≤1.52、1.52＜NLR≤2.20、NLR＞2.20）將511名T2DM患者分為NLR低、中、高三組，高NLR組神經傳導速率顯著降低，振動感知閾值顯著升高，糖尿病周圍神經病變的嚴重程度隨著NLR升高而加重[44]。與低NLR組相比，高NLR組空腹血糖、超敏C反應蛋白水平顯著升高，中NLR組的糖化血紅蛋白水平顯著升高[44]。NLR與年齡、糖尿病周圍神經病變診斷率、心臟收縮壓、振動感知閾值、空腹血糖、維生素B12、超敏C反應蛋白、白細胞總數呈正相幹，與神經傳導速率、血磷水平呈負相幹[44]。在校正了一些潛在影響因素（年齡、性別、病程、體重指數、收縮壓、血糖、血脂、維生素B12、血磷、超敏C反應蛋白、白細胞總數等）後，NLR仍與糖尿病周圍神經病變相幹[44]。NLR最大約登指數的cutoff值為1.7時的敏感性為63.1%，特異性為72.1%；當NLR的cutoff值≥3.9時，特異性為95%[44]。因此NLR可以用來預測糖尿病周圍神經病變的發生，可在臨床上協助醫生監測糖尿病周圍神經病變的發生和進展。
綜上所述，NLR簡便易得，可能在T2DM及其並發症的發生發展中發揮重要的診斷作用。有望廣泛應用於臨床，有助於監控T2DM及其並發症的發生發展，提高患者生活質量。
參考文獻略
註：本文來源於《臨床實驗室》2020年第6期「代謝性疾病」專題
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