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來源：肝膽相照平臺
作者：南方醫科大學南方醫院 賴嘉翬
嚴格篩選獻血員、預防醫源性及破損皮膚黏膜傳播正逐步落實，DAAs納入醫保後，價格大幅下調（索磷布韋/維帕他韋為4388/盒、索磷布韋/來迪派韋為2187.92/盒，格拉瑞韋/艾爾他韋為2193.24/盒），藥價不再是丙肝患者規范化抗病毒治療的屏障，泛基因型方案可很大程度簡化治療。此前丙肝學術熱點主要是不同治療方案的有效率、適合人群、治療過程中的注意事項等等，目前學界有較大轉變，更多的是討論在不同國家和地區如何發現和治療更多的丙肝患者。簡而言之，就是怎麼把患者找出來。患者有多少？患者在哪裡？發現他們的手段有哪些？如何優化篩查策略？讓我們帶著這些問題來看最新的指南吧。
01流行病學進展——病人有多少？ 我們先來看全球流行現狀，一項應用馬爾可夫模型的研究[1]回顧了2000年1月至2016年3月期間的HCV流行病學相幹文獻的研究顯示，HCV感染者占世界人口的1.0%。2015年全球慢性HCV感染者估計達7110萬人，占世界人口的1.0%。全球80%的丙肝病毒感染髮生在31個國家，其中6個國家（中國、巴基斯坦、尼日利亞、埃及、印度和俄羅斯）占所有感染病例的50%以上[1]。2016年WHO提出2030年清除丙肝目標，然而2016年診斷率僅為20%（約1400萬），治療率為13%（約176萬），接受治療患者中86%（約151萬）接受DAA治療[2]。 我國1992年和2006年先後進行了兩次全國性丙型病毒性肝炎血清流行病學調查，最近的一次為2006年我國結合全國乙型病毒性肝炎血清流行病學的調查，該調查對剩餘的血清標本檢測了抗-HCV抗體，結果顯示1~59 歲人群抗HCV 陽性率為0.43%。該研究樣本中不包括有償獻血人群、透析人員、血友病患者、靜脈吸毒者及男同性戀者等HCV高危人群。由於近年我國沒有開展針對丙肝的全國流行病學調查，因此中國丙肝感染人數只有一個估算數據，基於兩個較大的文獻綜述推算，我國有近1000萬HCV感染者[3][4]。 中國疾病預防控制中心分析了來自全國丙型病毒性肝炎病例報告系統以及HCV哨點監視系統兩個國家資料庫的數據[5]。在1997年至2012年之間，報告HCV確診感染的發生率從每10萬人0.7例上升到15.0例（見圖1）。主動檢測的病例數（有臨床症狀後的檢測）明顯少於被動檢測病例數（術前、產前檢查或健康體檢），年齡較大的人群的發病率始終較高，特別是在35歲以上的人群中，被動測試者的報告發病率隨時間穩定增長（見圖2）。我國丙肝流行有一個特點，即在有些地區局部呈灶狀分布，部分高危地區呈現明顯的聚集性，農村地區丙肝病毒感染髮生率逐年偏高，考慮與醫療設備、衛生條件不完善有關，需改善農村醫療情況（見圖3） 圖1：1997-2012年HCV感染的醫療病例報告 圖2：2005-2012年按年齡組劃分的主動檢測（左）和被動檢測（右）病例數 圖3：2005-2012年按患者居住地分列的報告病例數 國家衛健委公布數據顯示，2008~2018年我國HCV感染報告病例數呈逐年上升趨勢，近6年每年報告患者約20萬例，每年只有約2%病例被記錄在冊[6]。如果不篩查，我們只能治療發現的患者，何況目前確診後只有小部分進行抗病毒治療。從某種角度來說，消滅丙肝的速度取決於感染者的診斷速度，需要有規劃地開展大規模HCV篩查。
02篩查丙肝的實驗室檢查手段——現有的武器 目前抗-HCV 檢測（化學發光免疫分析法或者酶聯免疫吸附法）用於HCV感染者的篩查。對於抗-HCV陽性者，應進一步檢測HCV RNA，以確定是否為現症感染。採用基因型特異性 DAAs 方案治療的感染者，需要先檢測基因型[7]。目前國內檢測設備有限，基層單位丙肝檢測項目開展力度不足，漏診的概率比較高[8]。在泛基因型藥物出現之前，除了丙肝抗體/HCV RNA檢測，多數還需要進行基因型檢測，這些測試很耗時，並且需要大型的專用設備和訓練有素的技術人員，對生活地區較偏遠、衛生條件不太完善的患者十分不友好，降低了HCV篩查和診斷的效率。而現在，泛基因型DAA的進展提供了在全球範圍內根除丙型肝炎病毒（HCV）的潛力，並使普遍篩查變得更加緊迫。 護理點檢測（point-of-care，POC）也稱為快速診斷檢測（rapid diagnostic tests，RDTs），它通過手指血、靜脈血、唾液等基質進行診斷，檢測地點距離患者近，對感染標記（抗原或抗體）進行定性需要的時間很短[9]。本次指南亮點之一是新增提出可應用指尖末梢血或唾液快速診斷試劑來進行HCV的初篩[7]。末梢血檢測及口腔檢測為DAA時代的HCV篩查提供了一種更快捷且可靠的工具，是一種去中心化的檢測手段，可普及至基層地區。此外，第三方檢測項目在三級以下醫院廣泛鋪開也有利於完善丙肝篩查的實驗室體系。 最後，泛基因型方案（如進入醫保的索磷布韋/維帕他韋）的可及性能夠進一步簡化檢查方案，使之適合於基層地區丙肝患者的治療和管理，新指南對治療前及治療中的檢測均進行了簡化。在治療前，採用泛基因型DAAs方案的感染者，且當地基因3b型流行率低於5%的情況下，可以不檢測基因型；同時不推薦治療前行HCV RASs檢測。只需在基線、治療4周、治療結束時、治療結束後12周，共4個時間點，評估肝、腎功能及HCV RNA水平[7]。
03挑戰與策略——值得借鏡的策略 目前丙型肝炎患者只有少部分為主動篩查，即有症狀才篩查，但大多臨床症狀非常不典型。丙肝患者是否主動篩查和他們的教育水平和收入水平有很大的關係。即便部分地區提供免費檢測確診丙肝後，這些患者願意治療的比例仍然非常低，主要是對丙肝的知曉率低以及經濟水平限制。醫務人員（包括非專科醫生在內）對丙肝仍存在不少錯誤和盲區，即使被動篩查（術前、產前檢查、健康體檢和入院常規檢查）等發現的丙肝患者大多數未能有效轉化為抗病毒治療患者。筆者認為應從醫生角度和患者角度升級篩查策略。 目前，我國醫院對住院患者的HCV的常規篩查率較高，全國醫療衛生機構入院人數逐年增加，應充分利用現有資源，加強對住院及日間手術患者進行丙肝篩查，尋找HCV抗體陽性患者，促使治療率升高。除了感染科和肝病科醫生以外，其他科室住院的醫生如果遇到了丙型肝炎標誌物陽性的患者，應該及時讓他們到感染科或肝病科就診，因侵入性檢查行丙肝抗體檢測篩查發現的患者也不應該漏診。國內吳超教授團隊通過建立了一個全新的多學科參與的丙型肝炎篩查-診療的新臨床路徑，促使臨床科室、院感科、查驗科、感染科等多方參與，開展多學科協作，讓感染科和非感染科的慢丙肝患者篩查、檢測、就診、隨訪每個環節都能夠迅速、有效地推進[10][11]。 DAA時代，得益於泛基因型藥物（進入醫保的索磷布韋/維帕他韋），治療路徑得到簡化，不僅使患者的就醫壓力降低，也有利於非專科醫生、基層、一些醫療資源有限的地區對慢性HCV感染者實施治療和管理。讓非專科醫生和專科醫生都最大程度發揮作用，應是丙肝防治模式需要思考的問題。 澳洲的多學科、分散式治療模式就很好地解決了這一點。在澳洲，有HCV治療經驗的醫生（並不僅限於專科醫生）擁有處方權；其他醫生和有HCV治療經驗的非專科醫生經與肝病科或傳染科醫生協商後，也可以開具HCV藥物的處方。在這種模式中，輕度或中度肝纖維化患者可以接受非專科醫生治療；對於患有肝硬化、龐雜合併症或其他類型肝病、以及一線DAAs治療失敗的丙肝患者，全科醫生按照標準化文件將患者轉診至三級綜合醫院專科醫生繼續治療[12]。研究表明，經過三個小時的基於指南培訓後，使用DAAs治療的家庭醫生和護士可以達到與專科醫生同樣的SVR率，表明可以利用現有基層醫療人員的力量助力丙肝清除[13]。由此，對三級醫院非專科醫生和基層全科醫生進行丙肝知識的培訓很有必要。 對患者進行有效的健康宣傳教育很有必要。此前，埃及的丙肝發病率曾是全球最高，1997年HCV發病率約為24.3%。在埃及國家衛生部指導下，每個村落都實施了教育計劃，由村落領導和村醫共同展開，通過挨家挨戶的拜訪和宣傳材料（例如小冊子、動畫片、歌曲）來提高人們對HCV及其傳播的認識，並調查了在教育運動前後知識態度和行為的變化，初步探究證明，開展健康教育活動課充分普及關於HCV的基本知識，使文化水平和健康資源有限的鄉村居民了解HCV的傳染門路，避免感染進一步擴大；確保了HCV治療的可接受性[14]。隨後，研究人員將這個「教育-檢測-治療」模式擴展到了埃及73個村落所有12-80歲的受試者。在接受篩查的221,855名受試者中，有92.3%的人接受了HCV抗體檢測，但是抗體檢查陽性的33,839名患者（16.5%）後續全部進行了HCV RNA檢測。HCV RNA陽性的患者也基本全部進行了下一步的實驗室檢查、肝纖維化評估和治療方法討論。診斷階段基本沒有發生患者流失，這幾乎是前所未有的。如此高的篩查配合度充分證明了教育計劃的必要性。並且，在身邊有親戚朋友接受篩查、確診、治愈之後，篩查的配合度還會進一步的提高[15]。
04總結 目前，流行病學數據只是出於有限病例的估算，主動檢測的病例數明顯少於被動檢測病例，年齡較大的人群的發病率始終較高，加上病例呈不均衡分布，真實情況仍有待廣泛篩查。此次指南亮點之一是新增提出可應用指尖或唾液快速診斷試劑來進行HCV的初篩，泛基因型方案的檢測則是簡化了治療過程中的檢測。篩查策略的優化應該提高非專科醫生和普通人群的知識水平。 目前指南提出HCV 感染篩查方案應根據當地 HCV 感染的流行病學情況制訂，最好納入國家防控計劃中。可以根據中華人民共和國衛生行業標準《丙型肝炎篩查及管理》對丙型肝炎高危人群進行篩查及管理[7]。第一步將目標分解為針對高危人群務實的「微清除」。 篩查之後的下一步是抗病毒治療，其實三大DAA(索磷布韋/維帕他韋為4388/盒、索磷布韋/來迪派韋為2187.92/盒、格拉瑞韋/艾爾他韋為2193.24/盒)進入醫保之後，治療已經變得很簡單，具體怎麼實行？請關註下一期內容。
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