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胃癌是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，異質性很強，有效治療手段少，預後差。免疫治療單藥的療效在胃癌仍有限，免疫聯合治療策略逐漸成為探索的方向，免疫聯合化療、抗血管生成治療等在胃癌領域進行了諸多嘗試。
侖伐替尼是一款能夠抑制VEGF受體酪氨酸激酶和其它酪氨酸激酶類型的多激酶抑制劑。在動物試驗中，它能夠顯著降低腫瘤相幹巨噬細胞的水平和提高CD8陽性T細胞的浸潤，從而增強PD-1抑制劑的抗腫瘤活性。
侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療經治晚期子宮內膜癌的中期分析結果顯示，24周時聯合方案ORR達38.0%，其中，微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）亞組ORR高達63.6%。基於該結果，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗已獲FDA加速批準用於經系統性治療後進展、但不適合進行根治性手術或放療的非MSI-H/ dMMR型晚期子宮內膜癌患者。
最近，《柳葉刀·腫瘤學》發表了臨床II期EPOC1706試驗的數據，結果顯示，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼在胃癌一二線治療中，客觀緩解率達到了驚人的69%！
該研究是在日本國立癌症研究中心東醫院進行的一項開放性單臂II期試驗。入組患者為年齡≥20歲，患有轉移性或復發性胃或胃食管交界性腺癌，ECOG為0或1，並且根據RECIST1.1具有可測量病灶，無論患者曾接受過何種治療。
研究方法
入組患者每天接受20 mg口服侖伐替尼+每3周靜脈注射200 mg帕博利珠單抗，直到疾病進展或不可耐受的毒性或取消同意書。主要終點是客觀緩解率（ORR），對所有合格且至少接受過一次方案治療的患者進行分析。安全性分析包括所有至少接受過一次方案治療的患者，無論其是否合格。
研究結果
2018年10月15日至2019年3月25日，研究共入組了29例復發或轉移性胃癌患者（27例MSS，2例MSI；14例為一線治療，15例為二線治療）。中位隨訪時間為12.6個月（IQR 10·5-14·3），29例中有20例患者（69％，95％CI 49-85）獲得了緩解。排除兩例錯配修復缺陷患者，剩餘27名患者的ORR仍然達到了70%。接受一線和二線治療患者的ORR相似，疾病控制率（DCR）達100%。
中位無進展生存期為7.1個月（95％CI 5·4-13·7），中位總生存期尚未達到。
探索性分析顯示，在PD-L1陽性患者中，ORR達到84%，在PD-L1 CPS<1的患者中，ORR也達到了40% （4/10）。有21名患者的腫瘤突變負荷（TMB）可以被評估，在高TMB患者中（TMB>10），ORR達到82%，在低TMB患者中，ORR為60%。
與治療相幹的最常見的3級不良事件為高血壓（11例[38％]），蛋白尿（5例[17％]）和血小板計數減少（2例[7％]），大多數可逆。沒有發生4級治療相幹不良事件，以及嚴重與治療相幹的不良事件或死亡事件。
研究結論
帕博利珠單抗+侖伐替尼在晚期胃癌患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性，並具有可接受的安全性。
在Ⅲ期試驗KEYNOTE-062中，帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1CPS≥1的晚期胃癌患者ORR為16%，PFS只有2.0個月。侖伐替尼在1期臨床試驗中雖然顯示出臨床活性，但是沒有患者獲得客觀緩解。然而在EPOC1706研究中，兩者連用聯用ORR達到了69%，PFS達到了7.1個月，並且沒有患者在首次評估時疾病出現進展。這些結果表明，與單藥療法此前的臨床結果相比，聯合療法療效更優。這也與該聯合方案在其他實體瘤中報導的高抗腫瘤活性一致。
2020年ASCO會議上報導了帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療不可切除肝細胞癌的最新數據，共104例患者入組，100例納入一線分析，根據mRECIST標準ORR高達46%，中位OS延長至22個月，PFS 9.3個月，有望今年獲FDA批準肝癌一線治療適應證。此外，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼在腎癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤等多個瘤種正在開展臨床研究，未來可期。
參考文獻：
1.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [J]. The Lancet Oncology, 2020.
2.Zhu A X, Finn R S, IKEDA M, et al. A Phase 1b Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma (uHCC). 2020 ASCO, abs 4519.