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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在1980年由梅奧診所Ludwig提出，是指無過量飲酒史條件下，除外明確的肝損傷因素，脂肪占肝臟重量5%以上的一組慢性疾病。NAFLD疾病譜囊括了單純性肝脂肪沉積、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化乃至肝硬化。據估計，全球24%的成年人患有NAFLD。NAFLD在中國的患病率高達29.2%，隨著肥胖人群的增多，NAFLD低齡化也是我國一大問題。雖然NAFLD沒有特異的臨床表現，但有促進肝癌的作用，患者合併心血管疾病、腎衰竭、高血壓的風險也明顯上升［１］。
肝臟是糖脂代謝的中樞，在三餐及間歇維持穩定的血糖水平。NAFLD發生過程中，四條脂代謝通路起了重要作用：（1）脂肪酸在肝臟的攝取增加；（2）從頭脂肪合成增加；（3）脂肪酸的氧化減少；（4）肝內極低密度脂蛋白分泌障礙。
NAFLD涉及多個病理生理的改變。傳統的觀點認為，「二次打擊」即胰島素抵抗帶來的第一次打擊和氧化應激、內質網應激等帶來的第二次打擊，在NAFLD病理過程中起著重要的作用。而近年來的研究表明，NAFLD的發生發展除了上述因素外，還與果糖攝入增加、免疫細胞功能改變、腸道菌群失調、脂肪因子表達和分泌異常、肝細胞內重要信號通路的改變、肝細胞內表觀遺傳學的改變等多個機制密切相幹。而本文則就核受體在NAFLD中的調控作用作一簡述。
核受體屬於轉錄因子家族，其與DNA特定結構域結合，調控下遊靶基因表達，以調節細胞生長分化、代謝功能等。人體中核受體家族的48個成員可以分為3個亞家族：類固醇激素受體、甲狀腺素/視黃醇受體、孤兒核受體。一些核受體參與了代謝性疾病發生發展的過程，被稱為「代謝性核受體」。
1 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）家族
PPAR家族有3個成員，在不同組織中調節多種代謝酶的合成速率，涉及糖、脂、膽汁酸代謝，脂肪細胞分化，血漿載脂蛋白調節等方面。PPARα是脂肪酸氧化的重要調節因子，無論是全身敲除還是肝臟特異性敲除，都能在正常飲食的小鼠中引起自發的脂肪肝和高脂血症［2］。PPARα還通過與NF-κB和AP-1結合，抑制肝臟炎症反應［3］。PPARα的活性變化響應於機體營養狀態及其配體脂肪酸的水平等［4］。PPARα激動劑貝特類藥物作為調節血脂，預防動脈粥樣硬化的藥物，已在臨床使用了35年。PPARγ和PPARδ則在骨骼肌、脂肪等組織中調節能量的利用和胰島素敏感性。高胰島素血症正是通過PPARγ依賴性門路加速了NAFLD的發展。PPARγ激動劑噻唑烷二酮作為胰島素增敏劑，在糖尿病患者中使用。PPARδ激動劑能在不影響體質量的前提下，可改善NASH的病理表現［5］。
雙重PPARα/δ受體激動劑elafibranor（GFT505）在Ⅱ期臨床試驗［6］中，改善了NASH患者的糖脂代謝，減輕了肝臟炎症反應，也沒有加劇纖維化，具有良好的耐受性。針對NASH患者的Ⅲ期臨床試驗（NCT02704403）正在進行中。雙重PPARα/γ激動劑Saroglitazar在NASH患者的Ⅱ期臨床試驗(NCT03061721)預計2020年4月完成，中期報告不僅顯示出NASH組織病變的消退，也降低了患者血清ALT水平，提示肝功能的改善。印度制藥公司Zydus Cadila已提交了該藥物的上市申請。
2 法尼酯X受體（FXR）
FXR廣泛表達於不同組織器官中，在維持膽汁酸和膽固醇穩態，調節脂肪酸氧化和肝糖原合成方面有重要作用。FXR在高血糖時高表達；在胰島素水平上升時，FXR表達水平下降。在肝臟糖代謝方面，FXR整合了PKA和FOXA2的信號［7］。FXR通過SHP負向調控肝臟甘油三酯的合成，也抑制膽汁酸的生物合成；FXR同時下調ChREBP以抑制肝臟脂肪酸的從頭合成［8-9］。
FXR激動劑奧貝膽酸在小鼠中減輕了肝細胞損傷和氧化應激，同時降低了肝臟低密度脂蛋白受體表達，降低了血清低密度脂蛋白膽固醇水平［１0］。由於奧貝膽酸（商品名為Ocaliva）能夠降低ALＰ水平，抗膽汁淤積和纖維化，所以首先被批準為原發性膽管炎治療用藥。在對於NASH的Ⅲ期臨床試驗(NCT02548351)［11］中，奧貝膽酸改善了肝功能，減輕了組織病理，但具有一些副作用：瘙癢，低密度脂蛋白增加。鑒於瘙癢可以通過對症治療，血脂雜亂可以通過合併使用他汀類藥物解決，美國食品藥品監督管理局已經批準奧貝膽酸成為首個NASH的治療藥物。
3 肝臟X受體（LXR）
LXR主要在消化道表達，作用於ABC轉運蛋白和載脂蛋白，以調控膽固醇的逆向轉運。LXR缺陷的小鼠，膽固醇逆向轉運受損，更易發生動脈粥樣硬化［12］。LXR能夠響應於葡萄糖濃度變化，激活SREBP-1c和ChREBP以增強肝臟脂肪酸合成［13］。與此同時，LXR也能調節膜磷脂的動態組成，間接調節肝臟內質網應激和相幹肝臟炎症［14］。
4 孕烷X受體（PXR）
表達於肝臟和腸道的PXR，調控了FOXA2、CD36、PPARγ等轉錄因子［15］。高脂飲食誘導的肥胖小鼠和遺傳性肥胖的ob/ob小鼠模型中，PXR敲除可以逆轉二者的脂肪型肝炎，提示了靶向PXR對於NASH的治療作用［16］。除外減輕脂肪肝，提升胰島素敏感性，PXR還作用於TGFβ1和IL-6，具有抗纖維化的活性［17］。
5 糖皮質激素受體（GR）
長期使用糖皮質激素，或是腎上腺分泌過多糖皮質激素造成的內源性庫欣綜合征，都會導致高血糖和肝脂肪變性。糖皮質激素受體GRα和GRβ協同作用，不僅影響了肝臟中大量晝夜節律基因的同步化表達［18］，還直接作用於PPARα、FGF21、GSK3β等下遊代謝相幹基因［19］。GR對於代謝的作用，需要通過LXRβ介導，但LXRβ不涉及GR在抗炎方面的作用。這提示了選擇性GR激動劑有機會在不對代謝產生負面影響的情況下，為消退肝臟炎症起到作用［20］。
6 REV-ERB和ROR家族
在肝臟中，REV-ERBα/β和RORα/β/γ的表達水平隨晝夜節律而振蕩。白天，REV-ERBα/β與RORE結合，在嚙齒類動物模型中抑制脂肪生成，而RORs與RORE在夜間結合［21］。REV-ERBα和REV-ERBβ在肝臟中協同作用，招募HDAC3和NCoR，調節SREBPs的活性以維持脂質穩態，影響細胞色素P4507A1的表達水平以維持膽汁酸代謝平衡［22］。RORα調節肝臟巨噬細胞極化，而巨噬細胞是炎症應答中的關鍵細胞，對肝纖維化有雙向調節作用。RORα激活AMPK，抑制LXRα以減輕肝臟的脂肪變性［23］。RORα的激動劑也可以通過降低脂質過氧化和細胞炎性因子的水平，從而預防小鼠中NASH的發生。
7 性激素受體
NAFLD的患病率因年齡和性別而異。絕經前婦女比同齡男子患NAFLD的概率低。相同的BMI水平（27±3）下，絕境後婦女（60.2%）的NAFLD患病率顯著高於絕經前婦女（42.9%），提示了雌激素對肝臟的脂肪變性具有保護作用［24］。雄激素受體（AR）和雌激素受體（ER）在男女的肝臟中均有表達。排除了肥胖和胰島素抵抗的影響，性激素仍能獨立地通過AKT、ACC、FOXO1、SREBP1和FGF21等一系列下遊靶基因，調節脂質和糖類的代謝。在小鼠模型中證實，ERα在兩性中均對NAFLD有改善作用，而雄激素僅能降低雄性的肝脂肪變性［25］。雌激素替代療法被推薦用於絕經婦女，以預防NAFLD的心血管並發症。由於雄激素對於肝纖維化和肝癌進展可能的促進作用，暫未有靶向雄激素及其受體的肝臟代謝類藥物［26］。
8 小結與展望
NAFLD發病率升高迅速，但迄今缺乏有效藥物，原因之一是現有的臨床試驗大多基於肝組織學分級分期，而忽略了脂肪性肝病的個體差異和遺傳背景等病因。靶向核受體在內的新型分子靶向藥物，例如PPARα/γ激動劑Saroglitazar、FXR激動劑奧貝膽酸等，已展現出良好的治療效果。另一方面，選擇性雌激素受體激動劑，也有望成為改善絕經後女性代謝雜亂的靶向藥物。但對核受體在NAFLD中的調控作用，仍需要深入研究。例如：除了已知報導的核受體外，其他核受體家族成員，是否參與肝臟甘油三酯代謝和NAFLD的發生？鑒於核受體表達和作用的廣泛性，如何篩選和鑒定出特異性靶向脂代謝作用的核受體激動劑或抑制劑？這些問題的進一步研究和闡釋，將不僅為揭示NAFLD發生發展的病理生理機制奠定基礎，更將為開發新型NAFLD干預和治療藥物提供新的線索和理論依據。
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引證本文：陳軼妍,陸炎. 核受體在非酒精性脂肪性肝病發病機制和藥物開發中的應用[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2020, 36(6): 1221-1223.
本文編輯：王瑩
公眾號編輯：邢翔宇