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▎藥明康德內容團隊編輯
上周末，Verve Therapeutics公司在國際幹細胞研究學會（ISSCR）2020年會上，公布了該公司基於CRISPR的單堿基編輯療法，在非人靈長類動物中的實驗結果。該實驗首次證明了使用單堿基編輯療法，能夠通過一次治療，關閉導致低密度脂蛋白膽固醇（LDL）和甘油三酯升高的基因。這一實驗結果被有些業界媒體稱為「歷史性的數據」，它讓人們看到了一次治療，就可以永久降低冠心病風險的希望！
天生低血脂的「幸運兒」
冠狀動脈疾病又稱為冠心病，是最常見的心臟病類型。它是由於膽固醇在血管中的沉積導致動脈血管變窄，甚至完全阻塞，最終導致心臟病發作。根據世界衛生組織的統計，每年冠心病會奪取世界上730萬人的生命，而且它的患病率還在不斷增加。雖然目前有很多療法可以幫助控制膽固醇水平，包括常見的他汀類藥物，但是冠心病的長期風險意味著患者可能需要服藥十幾年，甚至幾十年，服藥依從性是控制膽固醇水平的重要障礙之一。有研究表明，只有39%出現過心臟病發作的患者能夠遵循醫囑，長期服用他汀類藥物。
然而，人類中有那麼一小群「幸運兒」，這些人因為在有些基因上天生存在基因突變，導致他們患上冠心病的風險顯著降低。2006年在《新英格蘭醫學雜誌》上發表的一篇論文指出，攜帶一個失活PCSK9基因的人群，與攜帶兩個正常PCSK9基因的人們相比，一生患上冠心病的風險降低了88%！而在2010年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的另一篇論文顯示，攜帶一個失活ANGPTL3基因的人們，終生心臟病發作風險降低了34%。
那麼，有沒有什麼辦法能夠模擬這些基因突變，讓其它人也能夠成為冠心病風險降低的「幸運兒」呢？
靶向PCSK9的多種策略 通過靶向PCSK9蛋白，安進（Amgen）公司開發的Repatha和賽諾菲（Sanofi）/再生元（Regeneron）公司開發的Praluent都已經獲得FDA批準上市。這兩款療法都是靶向PCSK9蛋白的單克隆抗體，它們在患者服用最大劑量他汀類療法之後，仍然能夠進一步降低膽固醇水平。不過，患者仍然需要每2-4周接受一次注射，為長期接受治療帶來不便。 因此，The Medicines Company和Alnylam公司開發了一款靶向PCSK9的RNAi療法，只需每年接受兩次注射，就能夠有效控制膽固醇水平。這款名為inclisiran的RNAi療法目前已經在接受FDA的審評，有望成為首款治療患者人數眾多的大眾病的RNAi療法。諾華（Novartis）公司去年斥資近100億美元收購了The Medicines Company，囊獲了這款創新療法。 而Verve Therapeutics的在研療法更進一步，該公司的設想是通過基於CRISPR的單堿基編輯技術讓肝細胞中的PCSK9基因失活，這樣患者只需要接受一次治療，就永久性關閉了PCSK9基因，讓他們變成上面提到的終生冠心病風險降低的「幸運兒」。
單堿基編輯技術，修改基因組的「鉛筆和橡皮」 Verve Therapeutics創建伊始，就與單堿基編輯明星公司Beam Therapeutics達成合作，獲得該公司基於CRISPR系統開發的單堿基編輯技術。單堿基編輯技術仍然使用CRISPR系統中的Cas9蛋白和嚮導RNA（guide RNA）尋找基因組中的特定序列，然而與普通的CRISPR-Cas9基因編輯系統不同，單堿基編輯器在找到特定序列後，不會切斷DNA，而是將其中的一種堿基對轉變成另一種堿基對（例如A-T變成G-C）。Beam Therapeutics公司聯合創始人之一劉如謙（David Liu）教授曾經將它比作修改基因組的「鉛筆和橡皮」，由於不需要讓DNA產生斷裂，它可以避免DNA斷裂引入的其它突變。 相幹閱讀：基因編輯：治療人類患者，我們真的準備好了嗎？| 藥明康德全球論壇
「一勞永逸」的降脂療法？ 在上周末公布的實驗結果中，研究人員對14隻食蟹猴進行了體內肝臟細胞單堿基編輯，分別靶嚮導致LDL膽固醇升高的PCSK9基因，或導致甘油三酯升高的ANGPTL3基因。實驗結果表明，在接受治療兩周之後，接受PCSK9單堿基編輯的動物肝臟中67%的PCSK9基因被成功編輯，導致血漿中PCSK9蛋白水平下降89%，LDL膽固醇水平降低59%。 而ANGPTL3單堿基編輯導致肝臟中60%的ANGPTL3被成功編輯，血漿中ANGPTL3水平降低95%，甘油三酯水平下降64%，同時LDL膽固醇水平下降19%。 同樣重要的是，研究人員沒有在動物中發現與單堿基編輯相幹的副作用，而且使用原代人類肝細胞，研究人員沒有發現脫靶編輯的證據。 Verve公司的聯合創始人兼首席執行長 Sekar Kathiresan博士表示，雖然目前對這些動物的後續觀察只有幾個月，但是他對單堿基編輯帶來的療效的持久性充滿信心。因為單堿基編輯直接修改了細胞的基因組，失活的基因會隨著細胞的分裂不斷被傳遞給下一代細胞，從而達到「一勞永逸」的治療效果。目前，該公司計劃開發這一基因編輯療法治療家族性高膽固醇血症患者，然而Kathiresan博士的願景是「變革對心血管疾病的治療方式」，他希望未來人們不再需要幾十年如一日地服用他汀類藥物，而是在接受一次基因編輯療法之後，能夠像那些天生PCSK9或ANGPTL3基因出現突變的「幸運兒」一樣，終生得到保護。 參考資料： [1] Verve Therapeutics Presents New Data in Non-Human Primates Validating Gene Editing as a Treatment Approach for Coronary Heart Disease at the ISSCR 2020 Virtual Annual Meeting. Retrieved June 28, 2020, from https://www.vervetx.com/press-releases/verve-therapeutics-presents-new-data-in-non-human-primates-validating-gene-editing-as-a-treatment-approach-for-coronary-heart-disease-at-the-isscr-2020-virtual-annual-meeting/ [2] In its first tough test, CRISPR base editing slashes cholesterol levels in monkeys. Retrieved June 28, 2020, from https://www.statnews.com/2020/06/27/crispr-base-editing-slashes-cholesterol-in-monkeys/ [3] Cohen et al., (2006). Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa054013. [4] Musunuru et al., (2010). Exome Sequencing, ANGPTL3 Mutations, and Familial Combined Hypolipidemia. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1002926 [5] ‘Tremendous’ animal data inspire GV, ARCH’s $63M booster for Sekar Kathiresan’s drive to relegate coronary heart disease to history. Retrieved June 28, 2020, from https://endpts.com/tremendous-animal-data-inspire-gv-archs-63m-booster-for-sekar-kathiresans-drive-to-relegate-chronic-heart-disease-to-history/ [6] Verve Therapeutics. Retrieved June 28, 2020, from https://www.vervetx.com/approach/ [7] Sekar Kathiresan showcases historic monkey data in hunt for a once-and-done gene editing approach to prevent heart attacks. Retrieved June 29, 2020, from https://endpts.com/promising-once-and-done-gene-editing-to-prevent-heart-attacks-sekar-kathiresan-showcases-historic-monkey-data/ [8]Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases,https://doi.org/10.3390/diseases6030063 註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。 版權說明：本文來自藥明康德內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復「轉載」，獲取轉載須知。▲Inclisiran作用機制（圖片來源：參考資料[8]）