兩款藥物已遞交申請，中國突破性療法還有哪些潛力品種？

文丨1℃

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2020年07月08日，國家藥監局發布了三個重磅文件——《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》、《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）》、《藥品上市許可優先審評審批工作程序（試行）》。其中，《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》備受關註。仔細研究美國突破性療法通道，2012年至2019年FDA共計授予約340項突破性療法，其中150項已獲批上市，獲批概率明顯高於行業平均水平。突破性療法儼然已經成為藥物獲批風向標，代表著藥物研發的最新突破。毫無疑問，中國突破性療法將會是未來一個重要的標簽，同樣會代表著中國的創新水平。中國突破性療法最重要的同樣是為了進一步加速具有臨床優勢藥物的中國上市進程；進一步滿足中國重大疾病的臨床治療需求。中國版突破性療法試行以來，已經有兩款藥物向NMPA遞交突破性療法標簽申請：2020年07月17日，李氏大藥廠向國家藥品監督管理局遞交PD-L1單抗ZKAB001宮頸癌適應症突破性療法申請；2020年07月23日，再極醫藥申請FLT3/FGFR雙靶點抑制劑MAX-40279治療FLT3野生型急髓性白血病（AML）突破性療法標簽。

借著這篇文章，筆者盤點下中國企業開發的或者引入的突破性療法，以及中國企業開發的具有潛在突破性療法潛質的藥物，本文尚不關註進口品種。

fast-follow差異化開發：立足未滿足臨床需求

以腫瘤免疫療法為例，自2014年全球首個PD-1單抗獲批上市之後，可瑞達、歐狄沃全面拉開了腫瘤免疫的序幕，中國以2018年拓益為始，同樣快速跟進全球腫瘤免疫的步伐。截止目前，PD-(L)1單抗為代表的腫瘤免疫療法已經成為癌症治療的基礎方案，開發出一款PD-(L)1單抗具有重要意義，隨著國內PD-(L)1單抗獲批節奏的快速推進，目前，PD-(L)1單抗已經在中國獲批多個適應症，因此，未來PD-(L)1單抗大品類可能收獲突破性療法標簽的有以下兩個突破點：

1、晚期癌症上，MSI-H或dMMR腫瘤，宮頸癌，NK/T細胞淋巴瘤等；

2、早期癌症患者上，非小細胞肺癌、三陰乳癌、宮頸癌等輔助/新輔助適應症。因此，筆者推測，仍會有PD-(L)1單抗是潛在的突破性療法品種，可拭目以待！

PD-(L)1單抗中國已獲批/在審評適應症

PD-(L)1單抗潛在突破性療法適應症

這一類是中國fast-follow品種的獲取突破性療法的一個重要門路，即開發那些中國有著急需的、亟待滿足臨床需求的適應症。截至目前，中國fast-follow仍是開發大類，瞄準全球first-in-class已經獲批，但中國尚未獲批的適應症，快速跟進，差異化開發是值得關註的重要策略之一。PD-(L)1單抗、TROP2抗體偶聯藥物 (BAT8003)、斑禿潛在藥物 (SHR0302, 傑克替尼)、特應性皮炎藥物 (CBP-201)等均屬此類。特別的，這對第2，3梯隊的PD-(L)1單抗是一個加速上市的機會。

fast-follow差異化開發：best-in-class品種開發

開發best-in-class品種，毫無疑問這是fast-follow差異化開發的另一個重要策略。隨著國內企業創新能力日益增強，best-in-class開發是後續國內企業創新的一個重要方向。澤布替尼的成功代表著中國企業創新的新突破，藥物展現出優於first-in-class伊布替尼的安全性優勢，這一類創新預計將會愈來愈多。本文也將舉一個例子，即潛在的乳癌突破性藥物Zanidatamab (ZW25)。筆者在《赫賽汀見證HER2+乳癌30年突破，CDK4/6和腫瘤免疫揭開早期治療新序幕》文章中曾分析了乳癌領域的創新突破，HER2靶向療法的創新突破便具有重要參考價值，近年除Enhertu外，Zymeworks開發的雙特異性抗體Zanidatamab (ZW25) 是一款備受關註的藥物。

Zanidatamab，來源：Zymeworks

Zymeworks擁有獨特的Azymetric™和EFECT™技術平臺，Zanidatamab開發基於Azymetric™技術，Zanidatamab同時靶向HER2的ECD2和ECD4兩個胞外結構域，靶向ECD4為ScFv結構，靶向ECD2為傳統抗體結構，同時非常值得關註的是Zanidatamab的Fc段經過基因工程改造，可有效避免同源二聚體，見專利WO2015077891。這是一個潛在的best/ first-in-class藥物，百濟神州擁有中國開發權益，未來百濟可以中國申請突破性療法，以加速藥物中國開發進程。與傳統的HER2單抗相比較，Zanidatamab具有獨特的優勢：

這一類藥物屬於與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或者改良型新藥，立足已有充分數據支持的靶點，開發新一代創新品種，這也是fast-follow獲得突破性療法的另一個重要策略，屬於此類還有新一代CTLA4單抗BA3071，索拉非尼氘代藥物多納非尼等。

同步/合作開發全球first-in-class藥物

屬於此類的自主研發藥物並不多，BCMA CAR-T細胞療法LCAR-B38M算是一個典型代表，目前處於3期臨床，這與bluebird bio開發同類產品同屬於全球first-in-class行列；sotorasib則算是百濟神州-安進合作開發的一款first-in-class，隨著再鼎醫藥、百濟神州、信達生物、基石藥業等中國新型創新企業開發模式的成功，後續此類將會越來越多，中外企業合作推進全球first-in-class在中國的加速上市也會更為普遍。中國突破性療法的終極目的仍是加速重磅創新品種上市進程、更好得滿足中國未滿足的臨床需求，中國企業創新模式正在快速轉變，從me-too到me-better，到合作引進全球一流創新，到best-in-class開發，相信中國first-in-class的原始創新將會越來越普遍。事實上，中國已有多款藥物獲得FDA突破性療法資格，例如澤布替尼，LCAR-B38M，Debio 1143等。未來，中國自主開發的差異化產品將會逐步領先全球創新突破，共同期待中國首個突破性療法藥物。

中國自主/合作開發突破性療法的藥物

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