▎藥明康德內容團隊編輯

近兩周來，葛蘭素史克（GSK）公司開發的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的抗體偶聯藥物（ADC）belantamab mafodotin接連獲得美國FDA腫瘤學藥物咨詢委員會（ODAC）的12：0投票支持，和歐盟EMA人用藥品委員會（CHMP）的支持，治療復發/難治性多發性骨髓瘤。不出意外，這款創新ADC將於今夏獲批，有望成為今年美國FDA批準的第二款ADC，也將成為首款靶向BCMA的獲批療法。

ADC這一治療模式將靶向特定抗原的抗體，通過連接子（linker）與藥物載荷（payload）連接在一起，被譽為能夠精準靶向腫瘤細胞的「魔法子彈」。雖然這一理念早在1913年就被提出，然而首款ADC直到2000年才被FDA批準上市，此後ADC的發展也不是一帆風順。不過隨著科學家們的不斷努力，近兩年來4款創新ADC獲得FDA批準上市，將獲批ADC的數目翻了一倍。研發管線中也有多款在研創新療法，治療的適應症數目也大幅度增加。而且，ADC的治療的疾病已經開始向非癌症領域發展，非細胞毒性藥物的載荷也在早期研發項目中頻繁出現。今天，藥明康德內容團隊將結合公開資料，對這一創新治療模式的研發管線進行盤點。

▲美國和中國獲得批準的抗體偶聯藥物時間線（藥明康德內容團隊制圖，數據截至2020年7月24日）

腫瘤學抗體偶聯藥物：長期技術積累後的爆發

抗體偶聯藥物（ADC）的概念並不難理解，將靶向特定抗原的單克隆抗體通過連接子與細胞毒性藥物等載荷連接在一起，讓載荷只能在表達特異性抗原的細胞中起作用。這一治療模式最初的開發目標是將細胞毒性藥物與靶向血液腫瘤或實體瘤的單克隆抗體連接在一起，精準靶向殺傷腫瘤細胞。

然而實現這一概念的開發過程卻需要克服多種障礙。ADC要達到安全，有效，對單克隆抗體的特異性，細胞毒性載荷的毒性，連接子的穩定性，以及能夠偶聯到抗體分子上的載荷數量都提出了很高的要求。早期開發的ADC由於在這些技術上未能夠得到完善，導致藥物治療窗口較窄。首款獲批的ADC也曾由於毒副作用的原因撤市。

不過，隨著科學家們的不斷努力，ADC的設計技術日漸成熟。從研發管線的在研項目中可以看出，ADC的在研適應症自2011年以來，呈爆發式增長。

▲近20年ADC在研適應症數量（數據來源：Cortellis，不含放射性元素藥物，同一藥物可能用於治療多種適應症，截至2020年7月14日）

從臨床開發階段來看，適應症的增長出現在研發管線多個開發階段。按照開發階段劃分，目前有多款在研療法處於1期臨床試驗和2期臨床試驗階段，這意味著ADC這一治療模式，未來有望持續產生創新療法。

▲ADC研發管線按照開發階段分類（數據來源：Cortellis，發現階段：體外實驗階段；臨床前：體內動物實驗；藥明康德內容團隊制圖）

適應症爆發性增長的另一個原因是由於ADC技術的成熟，同一款ADC可以被用於治療多種適應症。其中的一個范例就是去年獲批的阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）聯合開發的靶向HER2的抗體偶聯藥物Enhertu。這款獲批治療HER2陽性乳癌的ADC，在治療表達HER2的非小細胞肺癌（NSCLC）、胃癌、以及結直腸癌方面也獲得了可喜的療效。阿斯利康和第一三共還計劃在HER2低表達的乳癌患者，以及表達HER2的不限癌種患者中探索Enhertu的效果。這些探索需要以這款創新ADC良好的療效和安全性之間的平衡為後盾，讓研究人員可以嘗試HER2表達細胞較少，或HER2表達水平較低的癌症適應症。

▲第一三共和阿斯利康對Enhertu（DS-8201）的擴展開發計劃（圖片來源：第一三共官網）

今年獲得批準的靶向Trop-2的抗體偶聯藥物Trodelvy除了用於治療轉移性三陰性乳癌之外，也在不同的臨床試驗頂用於治療尿路上皮癌、NSCLC、頭頸癌、肝細胞癌等其它類型的癌症患者。