靶向治療癌症的新方法：「合成致死」

隨著基因組測序技術的進步，癌症治療越來越尋求利用「合成致死」的理念，即利用癌症特有的遺傳缺陷來識別對癌細胞生存至關重要的靶點。

乳癌是美國最常見的癌症類型，據美國國家癌症研究所統計，每年約有27.6萬個新病例。根據美國國家癌症研究所的數據，攝護腺癌是第四大最常見的癌症，共有191930例新發病例，卵巢癌排在第17位，估計每年新增21750例。

當不同基因的非致命突變在細胞中結合導致致命時，就會產生合成致死。在2020年7月27日發表在PNAS上的一篇新論文中，Ludwig癌症研究所和加州大學聖地亞哥醫學院的研究人員報告說，抑制一種關鍵酶會導致與兩種主要類型乳癌和卵巢癌相幹的人類癌細胞死亡，而在小鼠研究中，則會減少腫瘤的生長。

該研究小組由醫學和細胞分子醫學的傑出教授Richard D.Kolodner博士領導，研究了釀酒酵母中的合成致死。

他們把注意力集中在瓣狀核酸內切酶1（FEN1），這是一種參與DNA復制和修復的DNA結構特異性內切酶。

他們將注意力轉向癌細胞，發現當他們使用小分子抑制劑或基因消融術阻斷FEN1的功能時，BRCA1和BRCA2突變癌細胞株優先被殺死。值得注意的是，正常細胞能夠從FEN1抑制中恢復。

BRCA1和BRCA2基因通常起到預防乳癌和卵巢癌以及其他癌症的作用，但一旦發生突變，可能會導致一個人更容易患上乳癌或卵巢癌，或在更年輕的時候患上癌症。據美國國家乳癌基金會（National Breast Cancer Foundation）稱，不到10%的乳癌患者患有BRCA突變，但據估計，55%至65%的BRCA1基因突變女性在70歲之前會患上乳癌，而BRCA2基因突變的女性中約有45%會在70歲之前患上乳癌。

同樣，遺傳性BRCA突變的女性患卵巢癌的風險增加，而遺傳BRCA突變的男性患乳癌和攝護腺癌的風險增加。

新研究在免疫受損的小鼠異種移植模型中測試了這種方法，發現FEN1抑制顯著降低了腫瘤的生長。

研究人員說，他們的發現在兩個方面具有重要意義：他們強調了使用釀酒酵母作為發現合成致死關係的遺傳學工具的價值，並確定FEN1抑制劑作為一種可能的治療劑，可以進一步開發用於治療某些具有靶向弱點的癌症。