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作者：陳默
來源：醫學界心血管頻道
患兒，男，3 歲，因咳嗽、發熱4天就診。診斷：支氣管肺炎。
既往無藥物過敏史，予靜脈點滴阿奇黴素注射液，約5 min 左右，患兒出現抽搐、面色發白，煩躁不安，手足發涼，呼吸42次/min， 脈搏180 次/min，血壓 70/40 mmHg，心音低鈍，無雜音。急查ECG示尖端扭轉綜合征型室速，隨後出現心跳驟停。經及時搶救後恢復。
顯然，文中病例為阿奇黴素所致的惡性心律失常，而非普通急性過敏。
其實除了阿奇黴素，還有其他的抗菌藥物也曾出現這樣的現象。這與部分抗菌藥物延長QT間期，進而導致尖端扭轉性室速（TdP）有關，若搶救不及時，甚至可導致死亡！
那麼什麼是TdP？有哪些抗菌藥物也會引起這樣的副作用呢？下面就讓我們一一來介紹吧。
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什麼是TdP？
TdP是多形性室速的一個特殊類型，是一種比較嚴重的室性心律失常，發作時呈室性心動過速的特征。尖端扭轉型室速這一名稱的由來與其發作時心電圖的表現有關，QRS波的振幅與波峰呈周期性改變，就像圍繞基線延續扭轉，多伴有QT間期延長。
藥物引起的TdP是一種不常見，但可致命的嚴重不良反應。可能引起TdP的藥物有很多，包括抗菌藥物、抗憂鬱藥、抗精神病藥和抗催吐藥等。
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藥物引起TdP的危險因素
藥物誘發的QT間期延長存在許多可能導致TdP的危險因素，如：低鉀血症、低鎂血症、心動過緩、遺傳因素、性別（女性比男性更易發生）以及使用延長QT間期的藥物等。
此外，心衰也是誘發TdP的危險因素。
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抗菌藥物誘發TdP的機制
抗菌藥物誘發TdP與多種因素有關，其中藥物阻斷延遲整流鉀電流（Ikr）引起QT間期延長是藥物致TdP的重要機制。
抗菌藥物阻斷了心室肌細胞膜上快速激活的Ikr，使得心肌復極時間及動作電位時間延長，表現為體表心電圖QT間期延長。
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藥物誘發TdP的危險分層
2016年美國心臟協會（AHA）在Circulation上發布了有關可能引起或加重心衰的藥物的聲明。文中將能導致TdP的藥物進行了匯總，並按照TdP風險進行分類——
已知有TdP風險：藥物延長QT間期，並明確增加TdP風險，即使按照推薦使用； 可能有TdP風險：藥物可引起QT間期延長，但目前缺乏按照推薦用藥增加TdP風險的證據； 特定條件下有TdP風險：藥物隻在特定條件下增加TdP風險（如過量、低鉀血症、藥物相互作用）或造成促進/誘發TdP的情況（如抑制QT延長藥物的代謝，或造成電解質雜亂而誘發TdP）； 先天性長QT間期避免應用的藥物：對於先天性長QT間期的患者，這些藥物造成特殊TdP風險，包括以上3種藥物及其他本身不延長QT間期的但因腎上腺素樣作用而具有特殊風險的藥物。 05 引起TdP的抗菌藥物 引起TdP的抗菌藥物不多，主要包括喹諾酮類、大環內酯類、三唑類等，如下： 1 氟喹諾酮類： 左氧氟沙星、莫西沙星、環丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星、加替沙星*、吉米沙星。 氟喹諾酮類抗菌藥物導致QT間期延長及TdP已有不少報導，潛在的QT間期延長被認為是喹諾酮類藥物的典型不良反應。隨著施貴寶公司的加替沙星撤市後，氟喹諾酮類藥物可致心臟毒性受到了更多的關註。 有學者將莫西沙星與左氧氟沙星致QT間期延長做過比較研究，研究人群為高危的老齡社區獲得性肺炎患者，最後發現莫西沙星與左氧氟沙星相比，在致QT間期延長上風險相當。目前的研究表明環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星相較於其他喹諾酮類，致心臟毒性較小。
*加替沙星2006年已撤市。 2 大環內酯類： 阿奇黴素、紅黴素、羅紅黴素、克拉黴素、泰利黴素。 大環內酯類藥物已明確報導具有QT間期延長、導致TdP和心源性猝死等副作用。較早被發現了具有TdP的是紅黴素和克拉黴素，而阿奇黴素在很長一段時間內都被認為是具有很小的心臟毒性，直到近年來，越來越多關於阿奇黴素致心律失常的案例被報導，才引起人們對於阿奇黴素致TdP的關註。
Milberg等研究人員在動物實驗中證實，致心律失常能力依次為： 紅黴素＞克拉黴素＞阿奇黴素 2019年的一篇研究表明，在非ICU的社區獲得性肺炎患者中，與莫西沙星和左氧氟沙星相比，紅黴素有更高的心臟毒性。 3 β-內酰胺類： 頭孢拉定、頭孢哌酮。 在可能引起或加重心衰的藥物的聲明中，沒有β-內酰胺類抗菌藥物的記錄，但是在國內的文獻中，可見致QT間期延長的少量的報導。 4 抗真菌類： 伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、酮康唑、兩性黴素B。 咪唑類抗真菌藥致TdP時，常合併低鉀、應用CYP3A4抑制劑、基礎QT間期延長等其他危險因素。 5 其他： 磷黴素、克林黴素、特拉萬星、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、甲硝唑。 所有抗菌藥物按照TdP風險分層，如下表所示： 表1：危險分層
總 結 以上列出的藥物雖然有致TdP的不良反應，但是藥物誘發的TdP與多種因素有關，對於高危患者（如患者本身心電圖提示有QT間期較長、腦卒中、電解質雜亂）應盡量減少聯合使用可延長QT間期的藥物。
參考文獻： [1]Postma, D.F., et al., Cardiac events after macrolides or fluoroquinolones in patients hospitalized for community-acquired pneumonia: post-hoc analysis of a cluster-randomized trial. BMC Infectious Diseases, 2019. 19(1). [2]Morganroth, J., et al., A Randomized Trial Comparing the Cardiac Rhythm Safety of Moxifloxacin vs Levofloxacin in Elderly Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia. Chest, 2005. 128(5): p. 3398-3406. [3]Page, R.L., et al., Drugs That May Cause or Exacerbate Heart Failure. Circulation, 2016. 134(6). [4]Milberg, P., et al., Divergent Proarrhythmic Potential of Macrolide Antibiotics Despite Similar QT Prolongation: Fast Phase 3 Repolarization Prevents Early Afterdepolarizations and Torsade de Pointes. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002. 303(1): p. 218-225. [5]肖桂榮，吳逢波，唐堯.抗菌藥物誘導尖端扭轉型室速16例及文獻分析. 華西醫學2011,26（11） 收聽藥評中心，每天都能進步一點！ 預覽時標簽不可點