Nature深度解讀！揭秘缺乏營養的饑餓細胞回收細胞內部組分的分子機制！

細胞就像是一座城市的概念是生物學中的常見介紹，這會讓人將細胞中的細胞器描繪為發電廠、工廠等，就好比是一座城市，這些結構的建設和運行也都需要大量的資源，當資源匱乏時，細胞內部的成分就必須被回收，從而提供必要的元件，尤其是氨基酸來維持細胞的基本功能。但當細胞處於饑餓狀態下其又是決定該回收什麼呢？一種普遍的假說認為，饑餓的細胞更傾向於通過自噬過程來回收核糖體，自噬是一種大量降解蛋白質的過程。

最近，一項刊登在國際雜誌Nature上題為「Systematic quantitative analysis of ribosome inventory during nutrient stress」的研究報告中，來自哈佛醫學院的研究人員就系統性地調查了正常和營養匱乏的細胞中的整個蛋白質景觀，從而確定哪些蛋白質和細胞器能被自噬過程所降解；研究結果表明，與預期相反，核糖體並沒有優先通過自噬過程被回收，而是有少量其它細胞器，尤其是內質網的一部分會被降解。

圖片來源：David Goodsell/Wikimedia Commons

研究者表示，這些研究結果揭示了細胞如何對營養缺乏、自噬過程以及蛋白質降解過程產生反應，如今這些過程越來越成為研究人員開發治療癌症和其它疾病的新型靶點；Wade Harper博士說道，當細胞處於饑餓狀態時，其並不會隨意通過自噬來集體降解核糖體，相反，其似乎有何特殊的機制來控制所回收的東西，目前的研究結果會讓我們重新思考以前的假設，從而就能更好地理解細胞是如何處理有限的營養物質的。

蛋白質的轉換是每個細胞內部持續且普遍發生的事情，為了回收不需要或錯誤折疊的蛋白質，清除受損的細胞器並進行其它內部管理任務，細胞會利用兩種主要的工具，即自噬和泛素-蛋白酶體系統。相比自噬而言，蛋白酶體門路會允許細胞通過標記泛素來分解單個蛋白質，而泛素所修飾的蛋白質會被蛋白酶體所識別並進行降解。此前對酵母的研究結果表明，缺乏營養的細胞會利用自噬過程來特異性地回收核糖體，而核糖體非常豐富，也是關鍵氨基酸和核苷酸的儲備庫，然而，細胞還擁有其它機制來調節核糖體的水平，目前研究人員並不清楚營養物質水平較低時細胞是如何做到這一點的。

利用定量蛋白質組學和遺傳工具相結合的方式，研究人員調查了缺乏關鍵營養物質的細胞中蛋白質的組成和轉換過程，為了探究自噬過程所扮演的關鍵角色，研究人員重點觀察了通過遺傳或化學修飾抑制了自噬系統的細胞。研究者表示，在饑餓的細胞中，總的核糖體蛋白水平相對於其他蛋白質的水平會略有下降，而這種減少似乎與自噬過程無關，缺乏自噬能力的細胞在營養匱乏時並沒有明顯的缺陷。隨後研究人員系統性地分析了饑餓細胞中新的核糖體的產生以及現有核糖體的命運。

研究者通過包括Ribo-Halo在內的各種互補技術進行了研究，這些技術能幫助他們利用熒光標簽來標記不同的核糖體成分，這樣研究者就能在不同的時間點上應用這些標簽，並測定在單個細胞水平下到底有多少核糖體會被合成，以及在設定的時間後有多少舊的核糖體仍然存在。研究結果表明，當細胞缺乏營養物質時，誘發整體核糖體水平下降的主要因素就是通過非自噬依賴性門路來減少新核糖體的合成和周轉，此外，細胞體積和細胞分裂的速度也會有所下降，這就會使得細胞能夠維持其核糖體的密度。

隨後，研究人員分析了在營養缺乏期間細胞中8300多種蛋白質的降解模式，他們證實，核糖體轉換的模式似乎獨立於自噬過程，相反，其與已知的通過泛素蛋白酶系統來降解的蛋白質相匹配；相比核糖體而言，少數的細胞器和蛋白質被自噬過程降解的水平較高，特別是內質網，此前研究者發現，在營養壓力期間自噬過程也會選擇性地重塑內質網；本文研究結果或能幫助闡明饑餓的細胞如何對營養壓力產生反應，尤其是在闡明了此前關於核糖體轉換的假設後，在營養壓力期間，蛋白酶依賴性的核糖體轉換似乎貢獻會大於自噬過程。

研究者表示，目前研究人員正在更廣泛的背景下對如何控制自噬過程進行研究，比如通過饑餓來餓死腫瘤細胞，或促進神經元移除有害的蛋白質聚集物，但目前研究人員對自噬的理解似乎還並不完善。直到最近研究人員才發現饑餓誘導的自噬過程是具有選擇性的，然而還有許多問題研究人員仍然未能解答，比如自噬過程是否會僅會影響損傷的細胞器等。目前研究人員正在利用饑餓的背景來更好地理解細胞利用自噬過程的分子機制。

參考資料：

【1】New study sheds light on how nutrient-starved cells recycle internal components

【2】An, H., Ordureau, A., Körner, M. et al. Systematic quantitative analysis of ribosome inventory during nutrient stress. Nature 583, 303–309 (2020). doi：10.1038/s41586-020-2446-y