ESMO前瞻：K藥為什麼更牛

■ 導讀

將持續三天的歐洲腫瘤內科學（ESMO）大會今天正式揭幕。在會議最後一天（9月21日）的北京時間晚上20:25，PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（國內俗稱「K藥」）單藥一線治療PD-L1表達陽性（TPS ≥50%)的， EGFR/ALK突變陰性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）KEYNOTE-024研究的五年總生存（OS）結果將以LBA（Late-breaking Abstract)的形式揭曉。

這是一個肺癌乃至整個腫瘤治療領域都將密切關註的結果，因為，這是首次在一個隨機對照的III期臨床研究中查驗PD-1單抗單藥一線治療肺癌的五年生存獲益。如果KEYNOTE-024隨訪結果顯示，相比對照組的標準含鉑化療方案K藥單藥一線治療能顯著提升五年OS率，這將是晚期惡性腫瘤治療的一個里程碑，也展示了K藥之所以是腫瘤免疫治療當前的絕對領軍者源於其對於OS和長生存的嚴肅的科學探索和不懈的追求，也將為所有PD-1單抗的臨床研究提出了必須驗證長生存獲益的全新挑戰。

K藥的牛 – 「死磕」OS和長生存

幾乎就在四年前（2016年10月6日），KEYNOTE-024研究的中期結果也同在ESMO大會發布，結果顯示在中位隨訪11.2個月時， K藥單藥一線治療PD-L1表達陽性（TPS ≥50%)的EGFR/ALK驅動基因突變陰性的IV期NSCLC帶來顯著優於含鉑化療方案的無疾病進展生存（PFS）和總生存（OS）獲益，分別降低50%和40%的疾病進展風險和死亡風險¹。

KEYNOTE-024（中期分析）: PFS & OS¹

而且，K藥組發生3級、4級或5級治療相幹性不良事件的患者比例僅為化療組的一半（26.6%vs.53.3%）¹。

該結果讓全球的肺癌治療專家驚呼肺癌治療要「地震」，要「變天」。KEYNOTE-024研究結果也首次讓免疫治療「進駐」惡性腫瘤的一線治療，而且是「無化療」。

然而，K藥對於OS和長生存的研究追求並未止步於此。

在7個月之後的美國腫瘤學（ASCO）年會上，KEYNOTE-024發布了PFS2的數據，並顯示在對照組一線含鉑化療治療出現進展後有更多患者（80/97）交叉到K藥組接受二線K藥治療的情況下，PFS2仍然顯示一線K藥治療優於化療一線治療（18.3個月對比 8.4個月）²。

2019年1月，KEYNOTE-024發布了中位隨訪25.2個月的OS數據，結果顯示K藥中位OS達到30.0個月，對比化療組的14.2個月，死亡風險降低37%，超過一半的患者在兩年時仍存活，OS率51.5%（化療組34.5%）³。

KEYNOTE-024：中位隨訪25.2個月的OS³

在2019年的世界肺癌大會上，KEYNOTE-024研究的三年OS數據結果公布，研究結果顯示，帕博利珠單抗組和化療組的中位OS分別為26.3個月（95%CI 18.3-40.4）和14.2個月（9.8-18.3），HR為0.65（0.50-0.86）。兩組的36個月OS率分別為43.7%和24.9%， K藥單藥治療提升了近一倍的OS率⁴。

KEYNOTE-024：三年OS

但是在以OS為唯一的「金標準」評估一個抗腫瘤藥物療效，尤其是在免疫治療的時代，以PFS為主要研究終點的KEYNOTE-024似乎不能滿足歐美藥品監管部門正式給予一個藥物開出「綠燈」，也不足以滿足醫療保險公司給予藥物報銷的前提條件。

首次於2018年的ASCO大會發布，並在2019年4月榮登《柳葉刀腫瘤》的KEYNOTE-042是一項全球多中心隨機安慰劑對照，以OS為主要研究終點的III期臨床研究。結果顯示在PD-L1表達陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的三組人群中（TPS≥1%、TPS≥20%、TPS≥50%）， K藥單藥一線治療都帶來具有統計學意義的顯著的OS獲益⁵。

KEYNOTE-042：PD-L1分層的OS

在2019年的WCLC大會上，KEYNOTE042中國亞組及中國擴展研究結果發布，結果K藥單藥一線治療帶來的OS獲益與整體人群一致，而PD-L1表達 在TPS 1%-49%之間人群的OS獲益優於研究整體人群中對應人群的獲益⁶。

KEYNOTE-042中國亞組及擴展研究：PD-L1分層的OS

KEYNOTE-042研究的結果終於讓包括美國FDA和中國藥品監督管理局（NMPA）在內的各國藥品監督管理部門正式批準K藥在伴隨診斷的精準指導下，針對免疫治療的優選人群給予免疫單藥一線治療。

K藥的牛 – 「PK」 EGFR-TKI

在2016年首次報導的KEYNOTE-024研究結果中，K藥單藥組的客觀緩解率達到44.8%，比化療組（27.8%）提高了17個百分點¹。雖然與EGFR-TKI類靶向藥物治療EGFR驅動基因突變NSCLC的60%-70%的ORR相比仍然有20個百分點左右的差距，但此有效率相比於含鉑化療的ORR是一個質的飛躍。而且就長期生存而言，K藥在伴隨診斷精準指導下的單藥一線治療可能並不一定遜於同樣依賴伴隨診斷的以吉非替尼、厄洛替尼和奧希替尼為代表的治療EGFR突變NSCLC靶向類藥物。

在一年前的2019年ESMO大會上，同樣備受矚目的第三代EGFR-TKI奧希替尼一線治療EGFR突變的NSCLC的III期臨床研究FLAURA的隨訪35.8個月的OS數據結果發布，《新英格蘭醫學》同步刊登的結果顯示奧希替尼和一代EGFR-TKI的中位OS分別為38.6個月（95% CI 34.5個月-41.8個月）和31.8個月（95% CI 26.6個月-36.0個月），HR=0.80（95% CI 0.64-1.00），疾病死亡風險降低20.0%，P=0.046⁷。

奧希替尼治療組三年的OS率為54%（48%-60%）， 相比吉非替尼或厄洛替尼的當前標準治療的44%的OS率提升了10%⁷。

FLAURA研究：奧希替尼一線治療的OS⁷

K藥針對免疫優勢人群的單藥一線精準治療帶來的43.7%三年OS率⁴雖然還是遜於奧希替尼一線治療的54%⁷， 但已經與一代EGFR-TKI治療的OS率（44%）相當⁷，而且相比標準含鉑化療一線治療方案的OS率提升了18.8%¹。

除此之外，K藥的另外一項數據完勝了EGFR-TKI。

在FLAURA研究中，治療組和對照組患者都無法停藥，所有患者或者繼續一線治療藥物，或者換用二線藥物，停止任何治療，或死亡。

而在KEYNOTE-024研究中， 在K藥治療組有57例（37%）在三年時存活⁴。在這些患者中有38例完成了兩年（35個周期）的治療療程，而在這些患者中，有31例（81.6%）達到客觀緩解，且有3例完全緩解，中位緩解持續時間尚未達到（範圍：4.2-46.7+個月）⁴。

KEYNOTE-024 ：完成35周療程患者的ORR⁴

在該分析的數據截止時，在38例完成兩年療程的患者中，有27例（71％）繼續得到疾病控制而無需任何治療⁴。

在伴隨診斷指導下實施的K藥精準治療為患者所帶來的持久的OS獲益極盡描摹展現了免疫治療「長生存」的魅力和美麗，也是EGFR-TKI類藥物目前還無法企及的。

KEYNOTE-024的「大結局」

KEYNOTE-024研究提供的多次隨訪OS研究證明在伴隨診斷的指導下，K藥單藥一線精準治療PD-L1高表達（TPS≥50%）的無驅動基因的晚期NSCLC（鱗和非鱗）可以成為這部分精選人群的標準治療。

基於KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究結果，歐美以及中國的權威指南都優先或I級推薦K藥單藥一線治療PD-L1高表達（TPS≥50%）的無驅動基因突變的NSCLC^8,9 ；而且K藥仍是目前唯一被CSCO指南推薦的一個單藥一線治療晚期鱗和非鱗NSCLC的PD-1單抗¹⁰。

歐美和中國CSCO的肺癌診療指南皆給予帕博利珠單抗單藥一線治療優選NSCLC人群的精準免疫治療最高級別推薦^8，9，10

值得一提的是,K藥的精準免疫之旅並未止步於以PD-L1作為伴隨診斷。

繼2017年5月K藥在美國獲批單藥後線治療MSI-H/dMMR實體瘤的適應證後，K藥今年6月16日在美國又獲批單藥後線治療TMB-H實體瘤¹¹。因此，在全球範圍內，K藥是唯一獲批分別以PD-L1，MSI/dMMR, TMB診斷結果來精準指導臨床用藥的免疫治療方案，是當之無愧的「精準免疫之王」。

K藥能否以單藥之力詮釋精準免疫治療帶來長生存之魅力和美麗是今年ESMO的一大看點。

在ESMO之後，KEYNOTE-024能否讓免疫治療在中國的「狂歡」趨於冷靜，陷入思考，更是一大看點。

9月21日晚上20：25分之後，國內的臨床醫生在經歷KEYNOTE-024研究結果的再次「洗禮」之後，是否會對所有基於PD-1/PD-L1單抗的治療方案能否為我國患者帶來長期生存提出更「苛刻」的質詢，則將是KEYNOTE-024的一個終極看點，也決定了KEYNOTE-024研究結果在中國腫瘤免疫治療歷史上將占據一個什麼樣的地位。

參考文獻：

1.Martin Reck et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2016;375:1823-33.

2.Brahmer JR et al. Presented at ASCO 2017, June 2–6, 2017, Chicago, IL. Abstract 9000.

3.Martin Reck et al.,Updated Analysis of KEYNOTE-024:Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater, Journal of Clinical Oncology, Volume 37, Issue 7 537-546.

4.Martin Reck et al.,KEYNOTE-024 3-Year Survival Update: Pembrolizumab vs Platinum-based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, 2019 WCLC, OA14.01.

5.Tony S K Mok et al.,Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial, Published Online April 4, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)32409-7.

6.Wu Y.L et al.,KEYNOTE-042 China Study: First-line Pembrolizumab vs Chemotherapy in Chinese Patients with Advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥1%, Mini-Oral Presentation, 2019 WCLC.

7.Ramalingam S.S. et al.,Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med 2020;382:41-50.

8.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer Version 6.2020 — June 15, 2020.

9.D.Planchard et al.,Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018.

10.2020 CSCO非小細胞肺癌診療指南.

11.www.merck.com

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