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北京大學第一醫院 張俊清
2型糖尿病患者多伴有超重和肥胖，CCMR-3B研究納入大陸25817例2型糖尿病患者，研究顯示糖尿病合併CV危險因素越多，高BMI患者比例越高[1]。超重和肥胖的2型糖尿病患者體重每增加5Kg，心血管風險增加13%，卒中風險增加11%，全因死亡風險增加27%[2]。體重增加還會增加胰島素抵抗，影響患者對藥物治療的依從性和生活質量。因此，2018 AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理策略和2018 ADA/EASD 2型糖尿病患者高血糖管理共識[3]都指出在糖尿病治療藥物選擇中應綜合考慮藥物的降糖療效、對體重的影響和心血管安全性。本文將梳理降糖藥物對體重的影響。
導致體重增加的降糖藥
導致體重增加的藥物包括胰島素、胰島素促泌劑（磺脲類和格列奈類降糖藥）以及噻唑烷二酮（TZD）類降糖藥。系統分析顯示，這些藥物帶來的平均體重增加TZD為5.0kg/年，胰島素為3.3kg/年、胰島素促泌劑為1.8kg/年[4] （圖1）。
圖1. 校正後的12個月體重變化
胰島素治療導致體重增加的機制主要是：胰島素促進肌肉及脂肪組織的蛋白質合成，中心性肥胖及血脂紊亂加重，為糾正或避免低血糖導致進食增加，過度依賴胰島素導致飲食放縱，尿糖得到糾正導致能量丟失減少等[5]。Holman 發現基礎胰島素使體重增加 3.6±0.5 kg，雙相預混胰島素體重增加5.7±0.5 kg，餐時胰島素增加體重6.4±0.5 kg[6]。體重增加雖然是導致不良心血管結局的重要因素，但多項大型臨床研究結果顯示，胰島素強化治療通過糾正血糖、改善脂代謝紊亂，能夠使患者得到長期獲益，改善長期的心血管結局。
胰島素促泌劑的作用機制是刺激胰島β細胞分泌更多量胰島素，因而其導致體重增加的機制理論上與胰島素類似，主要通過增多的胰島素發揮對體重的影響作用。UKPDS研究結果顯示，傳統的胰島素促泌劑（氯磺丙脲和格列本脲）可使患者體重平均增加3.5-4.8 kg[7]。目前臨床廣泛應用的新型磺脲類降糖藥通過技術創新減輕了體重增加和低血糖的不良反應。多項大型研究均證實，在不增加體重的情況下，新型磺脲類藥物可獲得很好的降糖效果和遠期減少糖尿病微血管並發症的獲益。此外，劑型的改變也使磺脲類藥物（如格列齊特緩釋片）在有效降糖的同時不增加體重[8]。格列奈類降糖藥能夠與β細胞受體快速結合，快速解離，不會持續過度刺激胰島素分泌，因此，增加體重的作用弱於磺脲類藥物。
噻唑烷二酮類降糖藥屬於胰島素增敏劑，適用於以胰島素抵抗為主的2 型糖尿病患者，降糖作用明顯並持久。其常見副作用為體重增加和水腫，還可能會增加骨折和心衰風險[9]，在大陸及其他一些國家，已經被嚴格限制使用。TZD可能通過多種途徑導致體重增加[10]：增加胰島素對血糖的敏感性，使尿糖減少，能量在體內堆積；激活過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）-γ，有效抑制脂肪分解，促進皮下脂肪細胞分化和脂肪生成；動物實驗和臨床試驗均證實，TZD可以通過降低瘦素水平而導致體重增加。ADOPT研究證實羅格列酮治療５年後患者的體重增加4.8 Kg[11]。吡格列酮同樣也會增加體重。
可以減輕體重的降糖藥
降低體重的降糖藥物包括二甲雙胍、鈉-葡萄糖共轉運蛋白２（sodium glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制劑和胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑。降低體重可以明顯降低T2DM患者心血管疾病危險因素，在2016年《中國2型糖尿病合併肥胖綜合管理專家共識》[12]中指出，對於超重/肥胖的患者應優先選擇有利於減輕體重或對體重中性影響的藥物。2018 ADA/EASD 2型糖尿病患者高血糖管理共識[13]推薦對於迫切需要減少體重增加或減重的患者，降糖藥物應首選二甲雙胍，如果HbA1c不達標，應該聯合減重效果好的GLP-1受體激動劑或SGLT2抑制劑。
二甲雙胍有60年的臨床應用經驗，國內外主要糖尿病指南均建議，除非存在禁忌證或無法耐受，2型糖尿病患者都應從一開始就使用二甲雙胍治療，且應該成為聯合治療的基礎，充分體現了其在糖尿病治療中的重要地位。薈萃分析顯示，二甲雙胍可使體重降低1.1 kg[14]。二甲雙胍減輕體重的機制可能包括：抑制食欲，減少熱量攝入；改善高胰島素血症，降低基礎胰島素和負荷後胰島素水平；增加瘦素敏感性[15]等。
高選擇性SGLT2 抑制劑是一種新型的口服抗糖尿病藥物，通過抑制近端腎小管上皮細胞中的SGLT2，減少腎小球濾液中90%的葡萄糖重吸收，促進尿葡萄糖的排泄，起到降低血糖和減輕體重的作用。在合併確診的ASCVD或者ASCVD高危患者中，恩格列淨和卡格列淨能帶來心臟和腎臟獲益。在一項89％受試者為中國患者的III期多中心、雙盲、平行、對照研究中，初始治療的2型糖尿病患者24周時安慰劑、達格列淨 5 mg和10 mg組體重分別減少0.27kg、1.64 kg和2.25 kg[16]。另一項比較恩格列淨聯合二甲雙胍與格列美脲聯合二甲雙胍用於治療血糖控制不佳的T2D患者(EMPA-REG H2H-SU)的研究中，恩格列淨25 mg QD組與基線相比體重降低3.2 kg，格列美脲組體重增加1.6 kg，104周時情況類似[17]。
GLP-1受體激動劑是一類注射給藥的新型降糖藥物，能夠以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，降低血糖，同時能夠增加飽腹感，減輕體重。在約30周的治療期間，GLP-1受體激動劑可使體重下降1.5-6.0 kg[18]。有研究顯示利拉魯肽和semaglutide能改善心血管結局，有良好的心血管保護作用。AWARD-5研究中，度拉糖肽1.5 mg治療52周平均體重下降3.03 kg，治療104周後，依然能夠保持2.8~8 kg的降幅[19]。LEADER研究顯示，利拉魯肽組體重顯著減輕2-9 kg[20]。基線不同體重指數的患者使用利拉魯肽，均能獲得體重的降低[21]。GLP-1RA潛在的減重機制包括：獨特的中樞作用，可以促進飽腹感、降低食欲、加快能量消耗和減少脂肪合成；通過迷走神經通路減緩胃排空[22] （圖2）。
圖2. GLP-1受體激動劑潛在的減重機制
圖3. 不同GLP-1RA的對體重影響差異[23]
SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑兩類新型降糖藥極少低血糖反應，能明顯降低體重，且對心血管有保護作用，有助於改善２型糖尿病伴或不伴心腦血管事件危險因素的患者的預後。
對體重影響較少的降糖藥物
二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑是新型腸促胰島素類降糖藥物，以葡萄糖依賴方式增加胰島素分泌、減少胰高糖素分泌，有中等降糖作用，對體重無影響。一項在11個國家100家中心進行的臨床研究共入選1055例患者，在原來穩定的二甲雙胍和磺脲類聯合治療基礎上，加用利格列汀5 mg/d或安慰劑治療24周，與基線相比，利格列汀組體重增加0.40 kg，安慰劑組增加0.30 kg，兩組無統計學差異[24]。《基於腸促胰素的治療藥物臨床應用快速建議指南》[25]建議DPP-4抑制劑可用於超重/肥胖T2DM患者的降糖治療。
ɑ-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐後血糖，進而影響空腹血糖的控制效果，在降糖的同時，不影響體重，是肥胖性２型糖尿病患者單用或聯合治療的選擇之一。但是，研究顯示阿卡波糖300 mg/天有減輕體重的作用[26]。一項納入601例亞洲患者、60例歐洲患者的平行對照研究顯示，對於新診斷的糖尿病患者，阿卡波糖（300 mg/d）體重降低優於DPP-4抑制劑（100 mg/d）[27]。大陸11家糖尿病中心入選788例新診斷的2型糖尿病患者，隨機給予二甲雙胍1500 mg/天和阿卡波糖300mg/天治療24周，阿卡波糖治療組平均體重下降2.55 kg，優於二甲雙胍治療組（糖尿病平均下降1.88 kg）。阿卡波糖減重的可能機制包括：改善糖脂代謝紊亂；改善胰島素抵抗，節約內源性胰島素分泌；延緩腸道對碳水化合物的吸收，刺激L細胞分泌GLP-1；調節腸道菌群，降低炎症反應等多種機制。
專家簡介
張俊清教授 北京大學第一醫院
北京大學第一醫院內分泌科主任、主任醫師、研究生導師。長期從事內分泌代謝疾病臨床和科研工作，主要研究方向為胰島素信號傳導、糖尿病及其並發症發病機制。
學術兼職：中華醫學會內分泌學分會常委，中國醫師協會內分泌代謝病學分會常委兼副總幹事，北京醫學會內分泌代謝學分會副主任委員，北京醫師協會內分泌代謝學分會常務理事，中國老年保健醫學研究會老年內分泌與代謝病分會常委，中華預防醫學會糖尿病預防與控制專業委員會常委，中國女醫師協會糖尿病專業委員會常委兼秘書，全國衛生產業企業管理協會—慢病防治分會常委。《中國糖尿病雜誌》、《中國醫學前沿雜誌（電子版）》、《國際糖尿病》等雜誌編委。
參考文獻
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來源：《國際糖尿病》