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這幾天，一年一度的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會在西班牙馬德裡舉行，我們給大家盤點一些值得關註的進展。
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PD-1耐藥了怎麼辦？
隨著PD-1/PD-L1藥物的廣泛使用，耐藥問題也日益受到關註。本屆ESMO中有兩個克服PD-1耐藥的新進展。
① 王炸組合：客觀緩解率超過50%
104位PD-1/PD-L1耐藥的腎癌患者，使用PD-1抗體K藥（200mg，三周）+侖伐替尼（20mg）的王炸組合治療，客觀緩解率高達52.9%。
值得一提的是，對於PD-1/PD-L1聯合血管抑制劑或者CTLA-4雙免疫的患者來說，客觀緩解率依然高於50%。
② Enfortumab Vedotin數據更新：一年生存率50%
125例局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，之前接受過PD-1/PD-L1抗體和含鉑類化療，90%的患者有內臟轉移，其中40％有肝轉移。經過Enfortumab Vedotin治療後，客觀緩解率44%，18個月生存率34.2%。
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EGFR靶向藥：四代藥又來了
EGFR作為肺癌裡的「黃金突變」，一直以來研究熱度極高。奧希替尼作為第三代靶向藥，帶給我們的驚喜還歷歷在目。此次，ESMO年會，繼續帶來了兩個EGFR相幹藥物的新消息。
① 奧希替尼輔助治療：患者2年DFS率超過88%
682例接受完整手術切除的IB-IIIA期EGFR突變（19del/L858R）NSCLC患者，一組接受奧希替尼（80mg/天）治療，另一組給予安慰劑治療。
奧希替尼組和安慰劑組的2年DFS分別為：IB期患者88% vs 71%；II期患者分別為91% vs 56%；IIIA期患者分別為88% vs 32%。
值得一提的是，低劑量的奧希替尼可透過血腦屏障，本次ESMO公布數據顯示，奧希替尼降低了82%的腦轉移或死亡風險，奧希替尼組的CNS中位DFS尚未達到。
這一結果也同期發布在了《新英格蘭醫學雜誌》上。
② EGFR進入4.0時代：萬眾期待的BLU-945進入臨床
第三代靶向AZD9291的出現克服了EGFR T790M耐藥問題，但作為靶向藥，其耐藥問題仍不可避免。
此次，ESMO年會上公布了一款全新EGFR靶向藥的臨床前數據，從細胞系和小鼠試驗的結果中，BLU-945初露鋒芒，對同時攜帶EGFR敏感突變（19缺失突變或L858R突變）、T790M突變以及C797S突變的細胞系殺傷力極大。
過去，許多研究採用聯合治療的方式解決耐藥問題，但廣大醫生和患者們還是更加期待，有一款真正意義上的第四代靶向藥出現。咚咚將持續關註進展，希望後續能有更多的臨床好消息帶給大家。
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PARP藥物
作為這幾年癌症治療領域的新星，PARP抑制劑也有兩個重磅數據值得關註，不管是在卵巢癌或是擴展到整個實體瘤的治療上，它們都有非常亮眼的表現。
① PARP抑制劑續寫卵巢癌治療「輝煌」，奧拉帕利幫助卵巢癌患者5年生存期大幅提高
奧拉帕利名為「SOLO-1」的臨床試驗相幹數據更新。根據5年隨訪數據顯示，奧拉帕利將疾病進展或死亡風險降低67%。奧拉帕利組患者的無進展生存期達到56.0個月，而安慰劑組這一數值僅為13.8個月。
在接受治療5年後，48.3%接受奧拉帕利治療的患者疾病沒有進展，而對照組這一數值只有20.5%。奧拉帕利的中位治療時間為24.6個月，安慰劑組為13.9個月。
② PARP抑制劑「出圈」：化療+免疫治療+尼拉帕利組合登場，針對末線患者療效可期！
另一個PARP抑制劑-尼拉帕利公布了三藥聯合治療標準治療失敗後的實體瘤患者的前期數據。這三種藥物是化療藥物（順鉑）+免疫藥物（PD-1抑制劑信迪利單抗）+PARP抑制劑（尼拉帕利）。一共9位多線治療失敗的實體瘤患者，包括6例小細胞肺癌、2例肺鱗癌和1例卵巢癌患者。
結果顯示：3例SCLC患者達到部分緩解（其中1例既往二線接受過PD-1抑制劑聯合CTLA-4治療）；3例患者疾病穩定（2例肺鱗癌，1例卵巢癌），實現了33.3%的客觀緩解率，以及66.7%的疾病控制率。
雖然目前樣本量較小，但這個臨床的探索對未來多藥聯合方案，及免疫治療耐藥的應對方案都帶來了非常積極的信號。
③ 尼拉帕利治療卵巢癌患者療效顯著，數據更新
本次ESMO會議上，PARP抑制劑尼拉帕利在卵巢癌的治療上同樣有不俗的表現。大會上，一項名為NORA的臨床試驗更新了尼拉帕利在鉑敏感的復發性卵巢癌患者中的數據，該臨床共納入了265位卵巢癌患者，分為尼拉帕利組與安慰劑組。
研究結果顯示：服用尼拉帕利的患者組無進展生存期較安慰劑組顯著延長，分別為18.3個月 vs 5.4個月，大幅提高3倍。值得關註的是，在這些患者中，BRCA突變亞組的患者無進展生存期延長更顯著，目前仍未達到其中位值。
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AMG510
攻克最難靶點KRAS，數據更新
KRASG12C抑制劑AMG510，堪稱這兩年「最熱」的抗癌藥，一舉打破「KRAS無藥可用」的魔咒。ESMO期間，AMG510更新了臨床數據，並榮登《新英格蘭醫學雜誌》，招募129位KRASG12C突變的晚期癌症患者，包括59位肺癌和42位腸癌，一半的患者接受過三種藥物之後後失敗或無效，具體臨床數據如下：
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59位非小細胞肺癌患者：客觀緩解率32.2%，疾病控制率88.1%；
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42位腸癌：客觀緩解率7.1%，疾病控制率73.8%。
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三期肺癌福音
4年生存率近50%
三期肺癌，作為介於早期和晚期肺癌之間的「尷尬癌」，前期治療手段以放化療為主。而隨著PACIFIC臨床試驗的成功，放化療+PD-L1抗體I藥給三期患者帶來更好的療效。
ESMO更新了PACIFIC臨床試驗數據：4年生存率高達49.6%，中位生存期47.5月，而單獨放化療組只有36.3%和29.1月。
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腎癌一線：免疫組合療法太多
該如何選擇？
這兩年，腎癌一線治療陸續獲批免疫+靶向或者雙免疫療法。ESMO會議中，一項代號為Checkmate 9ER的三期臨床試驗數據公布：651位晚期腎癌患者，隨機使用PD-1抗體O藥+卡博替尼或使用舒尼替尼治療，客觀緩解率為55.7% VS 27.1%，中位無進展生存期16.6月 VS 8.3月，疾病進展或死亡風險降低49%。
截止目前，已經有O藥+CTLA-4雙免疫、K藥+阿昔替尼、Avelumab+阿昔替尼以及O藥+卡博替尼，四種聯合治療方案，具體數據如下：
接下來問題來了，患者到底該如何選擇？
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PD-1和PD-L1聯合使用
療效會如何？
目前，免疫檢查點抑制劑主要包括PD-1和PD-L1抗體，那能不能把PD-1和PD-L1同時使用？畢竟，PD-1和PD-L1抗體的作用機制不同。
百濟神州公布了其PD-1抗體（替雷利珠單抗）和PD-L1抗體BGB-A333聯合治療晚期尿路上皮癌的臨床數據：12位患者，總體客觀緩解率42%，其中PD-L1高表達的6位患者的緩解率達到了67%。
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ALK抑制劑塞瑞替尼
減少劑量，療效更佳
作為ALK患者的重要選擇之一，塞瑞替尼之前獲批的劑量是750mg，容易導致腸道不良反應。為了克服這個問題，研究人員開展了代號為ASCEND-8的臨床試驗，調整劑量和給藥方式。
ESMO公布了ASCEND-8研究亞洲人群數據：塞瑞替尼450mg隨餐服用的療效和安全性均優於750mg空腹服用；450mg隨餐組的DCR高達96.6%，ORR高達82.8%，而中位緩解持續時間（DOR）至今仍未達到。
參考文獻：
[1]. Wu, Yi-Long,et.al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer.2020/09/19. doi: 10.1056/NEJMoa2027071.
[2]. David S. Hong,et.al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. 2020/09/20doi: 10.1056/NEJMoa1917239.
封面圖來源：攝圖網
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