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心臟是如此強大，它不知疲倦地跳動，維持著生命的運轉。
心臟又是如此脆弱，各種因素（如機械作用、有毒物質、吸煙、酗酒、不良情緒等）都能讓它受傷，每年因心臟相關疾病死亡的人數超過千萬。
不過，作為生命力量之源的心臟，人類也有多種方式來保護它，其中最重要的方式之一就是——運動。
最近，中國空軍軍醫大學的高峰教授團隊和生物化學與分子生物學教研室聯合發現，長期有氧運動可刺激機體多種組織細胞分泌外泌體，後者攜帶具有細胞保護作用的信息（如miR-342-5p，一種非編碼RNA），通過血液循環被心肌細胞攝取，可提高心肌抗缺血損傷的能力。
該發現揭示了運動發揮心臟保護作用的一個新機制，研究成果最近在心血管著名期刊Circulation Research在線發表[1]，侯作旭和秦興華兩位博士為該論文的共同第一作者。
小時候，父親就對奇點糕說，運動可以讓你擁有一顆強大的心臟。而奇點糕也從小就養成了日常鍛煉的習慣，尤其是精神萎靡時總喜歡通過運動來恢復狀態。當奇點糕努力提高了自己的知識水平後，就越發喜歡運動了。因為越來越多的科學證據表明運動可以減肥、增肌、防癌、防癡呆等。
不僅如此，對於人類健康的最大威脅——心血管疾病，運動的益處也是顯而易見的。有研究表明，運動對受損的心臟有直接的保護作用，提高人類心臟病發作時的存活率[2]，尤其是在發生「心肌缺血再灌註損傷」後。
1960年，有人在狗狗身上觀察到一個現象：當心肌因阻塞而缺血後又恢復供血，會更加嚴重地損傷心肌組織，這個過程被稱為「心肌缺血再灌註損傷（MI/R）「[3,4]。MI/R可能導致心肌細胞大面積壞死，引發嚴重的心肌梗死，每個人都可能遇到。
高峰教授團隊十年前就曾在動物實驗中發現，長期有氧運動能減輕缺血再灌註導致的急性心肌細胞凋亡和心肌梗死，改善心臟功能[5]。但是，目前人們還不清楚運動到底是如何保護心肌細胞的。
心肌梗塞對心臟損傷很大
近年外泌體成為醫學研究的熱點。外泌體是機體很多細胞都能分泌的一種微小（30-100nm）膜囊泡，里麵包含蛋白質、mRNA和非編碼RNA（如miRNA）等，在全身組織和器官之間傳遞信號[6]。最近有研究發現，在人類進行單次急性運動後，循環外泌體的量會增加，可能介導運動的系統性作用[7]。
課題組研究人員推測，運動對心肌細胞的保護作用可能是通過外泌體介導的。
他們讓一組大鼠進行遊泳訓練，每天兩次，持續4周；並以另一組不訓練的大鼠作對照。等最後一次訓練結束24小時後，讓大鼠發生「心肌缺血再灌註損傷」。檢測發現，相比對照組，訓練過的大鼠心肌梗死面積更小，血清中乳酸脫氫酶水平更低（乳酸脫氫酶主要存在於心肌細胞中，因此乳酸脫氫酶水平偏高，可以作為心肌受損的指標）。
隨後，他們從訓練組和不訓練組的大鼠的血液中分離出了外泌體，將這兩種外泌體分別與受損的心肌細胞（通過「缺氧/復氧」過程誘導損傷）共孵育。發現訓練組大鼠的外泌體能夠明顯降低受損心肌細胞的凋亡，而不訓練組大鼠的外泌體卻沒有這種效果。
左：心肌細胞吸收外泌體。右：「鍛煉」的外泌體抑制心肌細胞凋亡
進一步，研究人員將這些外泌體注射到正常大鼠心臟中，48小時後再對他們進行缺血再灌註。發現訓練組來源的外泌體，能夠大幅減少大鼠的心肌梗死面積，改善心臟的功能，提高左室內壓的最大上升/下降速率（±LVdp/dtmax），降低左室舒張末壓力（LVEDP）等。
接下來的問題是，這種情況是否也存在於人體？為此，研究人員分別征集了16名有規律訓練一年以上的男性學生賽艇運動員和16名不訓練的男性學生志願者。
在最後一次訓練結束的24小時後，收集他們的血液樣本分離外泌體，分別與缺氧復氧的人心肌細胞進行共孵育。發現訓練組學生的外泌體也能抑制心肌細胞凋亡，降低乳酸脫氫酶的釋放，並提高心肌細胞的存活率。
人體來源的外泌體效果同樣不俗
這些結果表明，長期運動後產生的外泌體，確實能夠保護受損的心肌細胞。
那麼到底是外泌體中的哪種成分在起作用呢？研究人員對外泌體進行了NGS測序，發現遊泳訓練組和不運動組的小鼠外泌體miRNA有很大差別，遊泳訓練顯著上調了一簇多個miRNA。他們將其分別在心肌細胞缺氧復氧模型中進行功能測試和篩選。
發現多個miRNA，尤其是一種叫miR-342-5p的miRNA能夠明顯抑制細胞凋亡，降低乳酸脫氫酶的釋放，並提高細胞的存活率。檢測學員志願者的外泌體後，也發現賽艇訓練組外泌體的miR-342-5p含量較對照組也有明顯升高。
那麼，這個miR-342-5p到底是怎麼產生的呢？研究人員檢測了運動前後多種組織miR-342-5p的表達水平，發現運動後血管組織miR-342-5p增加最明顯。之前有研究發現，運動會增強血管與血流之間的剪切力，誘導血管內皮細胞產生細胞因子，對人體有益[8]。他們在體外培養條件下對動脈血管內皮細胞通過改變血流剪切力，發現血流加速所致的剪切力增加就能促進這些細胞上調miR-342-5p。
血流變化可以改變剪切力
那麼miR-342-5p是通過什麼方式保護心臟的呢？研究人員對miR-342-5p起作用的機制進行了深入研究，證實了外泌體miR-342-5p可被心肌細胞攝取；發現其能抑制Caspase 9 和 Jnk2蛋白的水平，並維持Akt蛋白的磷酸化[9,10]。這些作用最終會抑制細胞凋亡，促進心肌細胞生存，從而發揮降低心肌梗死的作用。
運動保護心臟的作用機制
這項研究揭示了長期運動保護心臟的一個新機制，首次發現了運動通過血管內皮細胞釋放的循環外泌體miRNA在其中的作用，對缺血性心臟病的預防和治療具有潛在的臨床應用價值。
而對於大多數現在心臟還健康的人，不用奇點糕多說了吧？既然心很容易受傷，那就多愛護它，多運動，讓它更強大吧~
有氧運動的第一作用，就是增強心肺功能。
編輯神叨叨 有時候，人們會很慶幸對於人體至關重要的心臟很難患癌症，少了一種致命的疾病。可是轉念一想，心臟很難患癌的重要原是因為心肌細胞不能再生，這也意味著心臟受損很難修復，而每年心臟相關的疾病殺死的人數，超過了全身所有類型腫瘤造成的死亡人數的總和。
當然，心肌細胞無法再生是自然長期進化的結果，相對心肌細胞能再生的低等生物，恐怕是有其優勢的。而且，對於生物的進化，更多是遵循阻力而非經濟最優原則。
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參考資料：
[1] Hou Z, Qin X, Hu Y, Zhang X, Li G, Wu J, Li J, Sha J, Chen J, Xia J, Wang L, Gao F. Longterm Exercise-Derived Exosomal miR-342-5p: A Novel Exerkine for Cardioprotection. Circ Res. 2019 Mar 18. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314635.
[2]Calvert JW, Condit ME, Aragon JP, Nicholson CK, Moody BF, Hood RL, Sindler AL, Gundewar S,Seals DR, Barouch LA, Lefer DJ. Exercise protects against myocardial ischemia-reperfusion injuryvia stimulation of β(3)-adrenergic receptors and increased nitric oxide signaling: Role of nitrite andnitrosothiols. Circ Res. 2011;108:1448-1458
[3] Jennings R B,Sommers H M,Smyth G A,et al.Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog.[J].Archives of Pathology,1960,70(1):68.
[4]Braunwald E,Kloner R A.Myocardial reperfusion:a double-edged sword?[J].Journal of Clinical Investigation,1985,76(5):1713–1719.
[5] Zhang QJ, Li QX, Zhang HF, Zhang KR, Guo WY, Wang HC, Zhou Z, Cheng HP, Ren J, Gao F. Swimtraining sensitizes myocardial response to insulin: role of Akt-dependent eNOS activation. Cardiovasc Res. 2007;75:369-380.
[6] Record M, Carayon K, Poirot M, Silvente-Poirot S. Exosomes as new vesicular lipid transportersinvolved in cell-cell communication and various pathophysiologies. Biochim Biophys Acta. 2014;1841:108-120.
[7] Calvert JW, Condit ME, Aragon JP, Nicholson CK, Moody BF, Hood RL, Sindler AL, Gundewar S,Seals DR, Barouch LA, Lefer DJ. Exercise protects against myocardial ischemia-reperfusion injuryvia stimulation of β(3)-adrenergic receptors and increased nitric oxide signaling: Role of nitrite andnitrosothiols. Circ Res. 2011;108:1448-1458.
[8] Wang L, Luo JY, Li B, Tian XY, Chen LJ, Huang Y, Liu J, Deng D, Lau CW, Wan S, Ai D, Mak KK,Tong KK, Kwan KM, Wang N, Chiu JJ, Zhu Y, Huang Y. Integrin-YAP/TAZ-JNK cascade mediatesatheroprotective effect of unidirectional shear flow. Nature. 2016;540:579-582.
[9] Hausenloy DJ, Yellon DM. Reperfusion injury salvage kinase signalling: taking a risk forcardioprotection. Heart Fail Rev. 2007;12:217-234.
[10]Hoon JL, Li HY, Koh CG. POPX2 phosphatase regulates cell polarity and centrosome placement. Cell cycle. 2014;13:2459-2468.
本文作者 | 低溫藝術家