一文讀懂：糞菌移植在癌症治療中的運用

導讀

人體腸道是一個龐大而複雜的微生物群落，大約由1000種細菌組成。腸道微生物與宿主存在著互利共生的關係，在宿主的免疫、代謝等方面起著重要作用。目前越來越多的研究表明，腸道菌群或某些特殊微生物失調與各種癌症之間有著緊密的聯繫，其中糞菌移植（FMT）已成為人們關注的熱點之一。FMT是指將健康供體的糞便通過膠囊、鼻胃管、鼻十二指腸管、灌腸或結腸鏡等方式移植到患者體內以重建新的腸道菌群，做到治療疾病的目的。本綜述簡要回顧了腸道微生物及其與癌症關係的研究成果，並總結了近期的研究現狀和臨床證據，以說明FMT在癌症及相關並發症中的應用前景。同時，還提出了FMT用於癌症治療的基本原理，如腸道微生物群的重建、膽汁酸代謝的改善和免疫治療的調節。

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文獻ID

題目：Fecal microbiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives

譯名：糞菌移植在癌症治療中的應用：現狀及展望

期刊：International Journal of Cancer

發表時間：2018 IF：7.36

作者：陳丹鳳、吳靜怡、金多晨、王邦茂、曹海龍

單位：天津醫科大學總醫院消化科

研究成果

1、腸道微生物與癌症的發生

近些年來，人們對腸道微生物在癌變過程中的作用有了越來越多的認識。腸道中的菌群失調和某些單個細菌可通過激活致瘤途徑、誘導炎症和損傷宿主DNA等方式誘發或促進癌症的發展。

▶ 一些細菌產生的或自身擁有的蛋白質，可促進β-連環蛋白從E-鈣黏蛋白中分離出來，從而激活了參與致癌作用的β-連環蛋白信號通路。

▶ 腸道菌群失調導致來源於細菌的短鏈脂肪酸的含量降低。

▶腸道菌群失調可通過toll樣受體的微生物相關分子模式發揮促炎作用，從而導致促炎細胞因子的合成與釋放，促進癌變的發生。

▶許多細菌可通過釋放特定代謝物來破壞DNA誘導癌症的發生。

2、癌症中的特殊病原微生物

目前對幾種細菌及其促癌機制的研究主要集中在細胞和動物水平上，包括有毒代謝物的產生、腸道微環境的改變、致癌信號通路的誘導等。

▶幽門螺桿菌通過分泌毒力因子，可激活多條促癌信號通路，從而促進慢性胃炎和胃癌的發生發展。

▶脆弱擬桿菌分泌的脆弱擬桿菌毒素可引起腸道炎症和結腸上皮細胞DNA的損傷，進而促進結直腸癌的發生。

▶大多數結腸癌組織中都存在革蘭氏陽性機會致病菌Sgg，且Sgg已被證明可以通過β-連環蛋白信號通路促進結直腸癌的發生發展。

▶致病性大腸桿菌產生的毒素參與腫瘤的發生。

▶在結腸腫瘤組織中富集的革蘭氏陰性口腔共生菌——具核梭桿菌（Fn）誘導促炎症反應，從而促進腫瘤細胞的增殖。此外，Fn還可以誘導癌細胞自噬從而導致化療耐藥性與腫瘤的術後復發。例如，健康對照組、結直腸腺瘤患者和CRC患者中的Fn豐度呈逐漸增加的趨勢，說明Fn在CRC早期診斷中具有潛在的應用價值。

3、FMT在治療各種癌症及癌症相關並發症中的應用

圖1 糞菌移植治療癌症的可能機制

FMT治療消化系統癌症

胃腸道癌：胃癌的發生與幽門螺桿菌和某些口腔微生物有關，包括Fn、微小小單胞菌和胃腸鏈球菌等。有研究表明，胃癌組織中胃腸鏈球菌、微小小單胞菌、咽峽炎鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌和Fn顯著富集，而幽門螺桿菌豐度顯著降低。CRC患者和健康個體的糞便菌群存在顯著差異，如患者中乳酸菌和雙歧桿菌等豐度降低，而葡萄球菌、梭桿菌和厭氧鏈球菌等豐度增加。

該團隊之前的研究發現，脫氧膽酸誘導的腸道菌群失調在CRC的發展過程中發揮著重要影響。同樣，有研究證實CRC患者FMT可以降低微生物多樣性，促進腸道腫瘤的形成。而健康小鼠FMT可以改善炎症反應，提高其對CRC的耐受性。

肝癌：腸道與肝臟通過門靜脈系統相互聯繫，肝臟可通過門靜脈暴露於腸道微生物群中並提供腸源性內毒素（如脂多糖和脫氧膽酸），因此腸道菌群失衡與慢性肝病和肝癌的發生發展密切相關。

FMT對肝病疾病的治療作用已在動物模型和臨床研究中得到證實。據報導，FMT可改善小鼠高脂飲食引起的肝臟損傷和脂代謝，增加了腸道微生物的多樣性並改善動物模型的認知功能。臨床研究發現，FMT可以恢復晚期肝硬化患者抗生素誘導的微生物失調，提高認知能力，改善生活質量。

胰腺癌：口腔微生物的組成在健康人與胰腺癌個體之間存在差異。胰腺癌組中，放線菌和牙齦卟啉單胞菌明顯增多，梭桿菌門和纖毛菌屬明顯減少。此外，胰腺癌組織中梭桿菌的高豐度與預後不良存在著獨立的關係，揭示口腔微生物可以作為一種特異、無創性的胰腺癌診斷標誌物。

研究發現，胰腺導管腺癌患者FMT可以加速無菌小鼠的腫瘤進程，表明以微生物為靶點來治療胰腺癌具有非常重要的意義。

FMT治療非消化系統癌症

乳腺癌：目前關於腸道微生物群與乳腺癌之間直接關係的研究相對較少。Goedert等人發現，與健康對照組相比，乳腺癌患者的糞便菌群組成發生改變，α多樣性顯著降低。同時，動物實驗表明益生菌可以調節腸道微生物群，從而達到預防乳腺癌的目的。

黑色素瘤：兩種不同腸道微生物組成的小鼠（JAX和TAC）體內黑色素瘤的生長及其對PD-L1免疫治療響應具有顯著差異。同時，近期有研究發現微生物含量與免疫治療響應之間存在顯著相關性，多形擬桿菌、普魯士尼茨菌和絲狀霍爾德曼氏菌在對腫瘤免疫治療響應的患者中顯著富集。

將響應治療的黑色素瘤患者的糞便轉移到小鼠體內可以提高免疫治療的效果，而FMT在臨床中的效果正在研究中。因此，可以通過FMT移植健康的腸道微生物來增強黑色素瘤患者的抗腫瘤免疫能力。

FMT治療癌症相關的並發症

艱難梭菌感染（CDI）：艱難梭菌感染是抗生素相關性腹瀉中最常見的原因，也是導致癌症患者高發病率和死亡率的主要原因。化療、頻繁使用廣譜抗生素、長期住院、免疫抑制等因素破壞腸道內菌群平衡，造成原發性和復發性CDI的發生。2013年，FMT被納入治療復發性CDI的指南，其有效率可達90%以上。此外，膽汁酸代謝的調節也是FMT治療CDI的機制之一。

放射性腸炎：放射治療是癌症治療的一個主要的方法，但由於其可能引起嚴重的組織損傷等副作用使它的應用受到了限制。小腸上皮細胞對輻射敏感性高和較高的周轉率使其成為輻射性損傷的主要部位。輻照小鼠FMT加重了無菌小鼠的輻射損傷，而健康小鼠FMT顯著緩解了輻射誘導的胃腸道綜合征，提高了輻照小鼠的存活率。因此，FMT可作為一種腫瘤放射治療的放射防護劑以便改善預後。

移植物抗宿主病：由於移植後異體供者移植物中的T淋巴細胞攻擊宿主健康組織導致的移植物抗宿主病（GVHD），是造血幹細胞移植（HSCT）相關死亡的主要原因。臨床研究發現腸道菌群多樣性是異基因HSCT新的獨立預後因素。異基因HSCT會造成腸道菌群失衡，多樣性下降，而腸道多樣性較高的患者預後較好，生存時間較長。2016年Kakihana
K首次成功地將FMT應用於腸內急性GVHD治療中，發現接受FMT後，3例達到完全緩解，1例達到部分緩解。

4、FMT的安全性

FMT作為一種新興的治療方法，由於糞菌組成和致病性不明，且涉及到倫理問題，故該方法一直備受爭議。另外，由於該技術應用時間較短，還缺乏長期的安全性研究，因此，對FMT後的患者進行密切的跟蹤和仔細的記錄顯得尤為重要。雖然FMT可以取得一些有效的臨床效果，但從以往發表文章的結果中可以看到，FMT後的受體仍然可能會發生嚴重的副作用。因此，我們還需要高質量的臨床數據來進一步研究FMT的實用性和有效性。

5、結論與展望

FMT不僅可以改善腸道微生物組成、緩解癌症症狀，還具有提高腫瘤免疫治療效果的作用。腸道微生物與癌症的關係為癌症的診斷和治療提供了新的思路，然而，FMT治療的有效性尚缺乏高質量的大樣本隨機對照研究，相信隨著腸道微生物學的快速發展，FMT將成為一種有前景的癌症治療方法。

供稿：黨芳芳

編輯：魯淑妮

原題：『銳幫讀』糞菌移植在癌症治療中的應用：現狀及展望

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