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研究發現阿爾茨海默病的損害導致血腦屏障破壞讓毒素進入大腦，進一步傷害神經元。
β-澱粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病患者大腦中形成的蛋白質聚集體，會破壞許多腦功能，並可以殺死神經元。它們還可以破壞血腦屏障（防止血液中的有害分子進入大腦的致密屏障）。
麻省理工學院（MIT）的工程師現在開發了一種組織模型，模仿β-澱粉樣蛋白對血腦屏障的影響，並用它來證明這種損傷可以導致凝血酶等分子（通常在血液中）進入大腦並對神經元造成額外的傷害。
「我們能夠在這個模型中清楚地表明阿爾茨海默病細胞分泌的β-澱粉樣蛋白實際上可以削弱屏障功能，一旦屏障受損，就會分泌到腦組織中，這些因素會對神經元健康產生不利影響，」麻省理工學院機械與生物工程系Cecil和Ida Green、Roger Kamm教授說。
研究人員還利用組織模型顯示，恢復血腦屏障的藥物可以減緩阿爾茨海默病神經元的細胞死亡。
哈佛醫學院（Harvard Medical School）和麻省總醫院（Massachusetts General Hospital，MGH）神經學教授Kamm和Rudolph Tanzi是該研究的高級作者，該研究出現在8月12日出版的Advanced Science雜誌上。麻省理工學院博士後Yoojin Shin是該論文的第一作者。
屏障擊穿
構成血腦屏障的血管細胞具有許多特殊的蛋白質，可幫助它們形成緊密連接 – 細胞結構充當細胞之間的強密封。
阿爾茨海默病患者經常受到β-澱粉樣蛋白引起的腦血管損傷，這種效應稱為腦澱粉樣血管病（CAA）。據信這種損傷使有害分子更容易進入大腦。Kamm決定通過在微流控晶片上模擬腦和血管組織來研究這種現象及其在阿爾茨海默病中的作用。
「我們從一開始就試圖做的是生成一個模型，我們可以用來了解阿爾茨海默病神經元和腦血管系統之間的相互作用，」Kamm說。「鑒於在開發有效對抗阿爾茨海默病的治療方法方面取得的成功很少，過去幾年來CAA的關注度越來越高。」
他的實驗室幾年前開始研究這個項目，還有麻省總醫院（MGH）的研究人員，他們設計了神經元來產生大量的β-澱粉樣蛋白，就像阿爾茨海默病患者的腦細胞一樣。
在Shin的帶領下，研究人員設計了一種在微流體通道中生長這些細胞的方法，在這種通道中它們可以產生和分泌β-澱粉樣蛋白。在同一晶片上，在平行通道中，研究人員培養了腦內皮細胞，這是形成血腦屏障的細胞。當每種組織類型發展時，空的通道將兩個通道分開。
細胞生長10天後，研究人員將膠原蛋白添加到分離兩種組織類型的中央通道，使分子從一個通道擴散到另一個通道。他們發現，在三到六天內，神經元分泌的β-澱粉樣蛋白開始在內皮組織中積聚，導致細胞變得易滲漏。這些細胞還表現出形成緊密連接的蛋白質的減少，以及分解通常包圍和支持血管的細胞外基質的酶的增加。
由於血腦屏障的這種破壞，凝血酶能夠從血液進入神經元。過量的凝血酶會損害神經元並導致細胞死亡。
「我們能夠證明細胞類型之間的這種雙向信號，並確實固化了以前在動物實驗中見過的東西，但是在模型系統中復制它們，我們可以用更詳細和更逼真的方式控制它們。」Kamm說。
堵住漏點
研究人員隨後決定測試兩種藥物，這些藥物之前已被證明可以在更簡單的內皮組織模型中鞏固血腦屏障。這兩種藥物均經FDA批准用於治療其他疾病。研究人員發現其中一種藥物依托度酸（etodolac）效果非常好，而另一種藥物倍氯米松（beclomethasone）對其組織模型的滲漏幾乎沒有影響。
在用依托度酸（etodolac）治療的組織中，血腦屏障變得更緊，神經元的存活率得到改善。麻省理工學院（MIT）和MGH團隊正在與藥物研發聯盟合作，尋找可能能夠恢復阿爾茨海默病患者血腦屏障的其他藥物。
「我們開始使用這個平台來篩選那些來自非常簡單的單細胞篩選的藥物，我們現在需要在更複雜的系統中進行驗證，」Kamm說，「這種方法可以提供一種新的阿爾茨海默病治療方法，特別是考慮到很少有治療方法被證明是有效的。」
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參考來源
Source：SciTechDaily
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