▎藥明康德/報導

在ESMO 2019大會上，最受關注的研發進展之一是PARP抑制劑在卵巢癌患者中的表現。PARP抑制劑是通過抑制PARP介導的DNA損傷修復反應（DDR），殺傷癌細胞的靶向療法。利用「合成致死」原理，它們能夠在殺傷癌細胞的同時，不對健康細胞產生影響。目前，已經有4款PARP抑制劑獲得FDA批准上市。最初它們被認為只對攜帶BRCA基因突變的癌症有效，然而，阿斯利康（AstraZeneca）公司和葛蘭素史克（GSK）公司最近分別宣布，Lynparza和Zejula在臨床試驗中在不攜帶BRCA基因突變的卵巢癌患者中表現出療效。今日，兩家公司在ESMO上公布了試驗的詳細數據。

Zejula

Zejula是GSK收購TESARO獲得的PARP抑制劑。擴展Zejula的適用患者群是GSK的研發重心之一。在名為PRIMA的臨床試驗中，接受鉑基化療獲得緩解的晚期卵巢癌患者接受了Zejula或安慰劑的維持治療。

試驗結果表明，無論患者的生物標誌物狀況如何，Zejula將患者疾病進展或死亡風險降低38%（HR=0.62， 95% CI, 0.50-0.75, p<0.001），Zejula組PFS為13.8個月，對照組為8.2個月。其中：

• 攜帶BRCA基因突變患者的風險降低60%（HR=0.40， 95% CI，0.27-0.62，p<0.001）。

• 攜帶野生型BRCA基因但是具有同源重組缺陷（HR-deficient）的患者的風險降低50%（HR=0.50，95% CI，0.30-0.83，p=0.006）。

• 同源重組正常的患者風險降低32%（HR=0.68，95% CI，0.49-0.94，p=0.020）。

對患者總生存期的分析尚未成熟，但是接受Zejula治療的患者與對照組相比，總生存率顯示出提高的趨勢。

GSK首席科學官兼研發總裁Hal Barron博士表示：「PRIMA臨床試驗是一個具有里程碑意義的研究。我們相信這些數據有潛力從根本上改變治療卵巢癌患者的方式！」

Lynparza

阿斯利康的Lynparza（olaparib）是第一款獲得FDA批准的PARP抑制劑。在名為PAOLA-1的隨機雙盲臨床試驗中，接受鉑基化療並且進入完全或部分緩解的卵巢癌患者，接受了Lynparza+bevacizumab或bevacizumab的治療。Bevacizumab是治療這類患者的標準療法。

試驗結果表明，在意向治療患者群中，Lynparza與bevacizumab構成的組合療法，與活性對照組相比，為患者的無進展生存期（PFS）帶來統計顯著且具有臨床意義的改善。接受Lynparza組合療法的患者PFS達到22.1個月，顯著高於對照組的16.6個月，將患者疾病進展或死亡風險降低41%（HR=0.59，p<0.0001）。

• 在攜帶BRCA基因突變的患者群中，Lynparza組合療法將疾病進展或死亡風險降低69%（HR=0.31）；

• 在具有同源重組缺陷的患者群中，Lynparza組合療法將疾病進展或死亡風險降低67%（HR=0.33）；

• 這兩個患者亞群的中位PFS均為37.2個月。

▲PAOLA-1臨床試驗不同患者亞群PFS分析結果（圖片來源：參考資料[4]）

阿斯利康腫瘤學研發執行副總裁José Baselga博士表示：「這一臨床試驗的設計旨在反映日常臨床實踐，將全球性標準療法與Lynparza聯用。我們將與監管部門合作，盡快將Lynparza帶給相關患者。」

安進KRAS抑制劑治療結直腸癌疾病控制率92%

在9月初的世界肺癌大會上，安進（Amgen）公司的KRAS G12C抑制劑AMG 510在治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者中表現出50%的緩解率和100%的疾病控制率。今天，該公司公布了AMG 510治療結直腸癌和闌尾癌患者的積極結果。

KRAS基因是人類癌症中最常見的致癌基因。KRAS G12C基因突變除了在13%的肺癌患者中出現以外，還在3%的結直腸癌和闌尾癌患者中出現。AMG 510是一款「first-in-class」 KRAS G12C突變體共價抑制劑。它能夠將KRAS永久鎖定在與GDP結合的失活狀態，從而抑制KRAS的活性。

圖片來源：安進公司官網

在ESMO上安進公布的數據包括55名能夠評估療效的患者，其中包括29名CRC患者。12名CRC患者接受了劑量為960 mg的AMG 510治療。其中一名患者達到部分緩解，10名患者達到疾病穩定，疾病控制率為92%，目前仍然有10名患者在接受治療。

在13名NSCLC接受960 mg AMG 510的NSCLC患者中，7名達到部分緩解，6名達到疾病穩定，疾病控制率為100%。在兩名能夠被評估的闌尾癌患者中一名達到部分緩解，另一名疾病穩定。

「雖然KRAS G12C在過去四十年來一直是一個難以攻克的難關，但是現在我們報告非小細胞肺癌、結直腸癌和闌尾癌患者都可以獲得緩解，」安進公司研發執行副總裁David M. Reese博士說：「這些結果非常令人鼓舞，尤其是因為這些患者已經平均接受過4種前期療法，有些患者接受過高達10種療法。我們正在啟動組合療法研究，進一步探索AMG 510治療肺癌和結直腸癌的潛力。」

「晚期結直腸癌患者的預後非常不良，」這一臨床研究的研究員，加州希望之城胃腸道癌症項目聯合主任Marwan G. Fakih博士說：「這些接受過多種治療的結直腸癌患者通常中位無進展生存期只有2個多月，看到他們在3個月之後仍然在接受治療非常令人鼓舞。」

參考資料：

[1] Amgen Announces New Clinical Data Evaluating Novel Investigational KRAS(G12C) Inhibitor In Patients With Solid Tumors At ESMO 2019. Retrieved September 27, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/09/amgen-announces-new-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-in-patients-with-solid-tumors-at-esmo-2019/

[2] Phase 3 PRIMA trial of Zejula® (niraparib) is the first study to show a PARP inhibitor significantly improves PFS, regardless of biomarker status, when given as monotherapy in women with first-line platinum responsive advanced ovarian cancer. Retrieved September 28, 2019, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/phase-3-prima-trial-of-zejula-niraparib-is-the-first-study-to-show-a-parp-inhibitor-significantly-improves-pfs-regardless-of-biomarker-status/

[3] PRIMA vs PAOLA: GSK and Merck/AstraZeneca square off in a high-profile PARP showdown at ESMO. Retrieved September 28, 2019, from https://endpts.com/prima-vs-paola-gsk-and-merck-astrazeneca-square-off-in-a-high-profile-parp-showdown-at-esmo/

[4] LYNPARZA® (olaparib) Phase 3 PAOLA-1 Trial Significantly Increased Progression-Free Survival as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for Newly-Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. Retrieved September 28, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190928005021/en/LYNPARZA%C2%AE-olaparib-Phase-3-PAOLA-1-Trial-Significantly

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