第54屆Minkowski獎 | 揭曉胰高血糖素在2型糖尿病的作用：發現黑暗中的閃光點

一、簡介

圖1. 胰高血糖素在2型糖尿病中的重要作用

Roger H Unger教授的研究團隊發現，高胰高血糖素血症在糖尿病的發病機制中發揮著重要作用（圖1）。根據OGTT試驗，發現血漿胰高血糖素隨著時間的推移逐漸降低，高胰高血糖素血症與50%的2型糖尿病高血糖狀態相關。用胰高血糖素受體興奮劑競爭性阻斷胰高血糖素激活也可以升高2型糖尿病患者的HbA_1c。然而傳統觀點認為：血糖和胰島素的效應會抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，並影響胰島素的分泌。

Filip K. Knop的研究團隊發現：通常情況下空腹時，血漿胰高血糖素濃度會升高約75%，與正常人相比，2型糖尿病患者會出現餐後高胰高血糖素血症伴胰高血糖素濃度下降延遲。

圖2. 胰高血糖素與2型糖尿病及肥胖與否的關係

空腹高胰高血糖素血症的發生獨立於糖尿病，但與肥胖相關（圖2）。研究者們通過臨床試驗發現，無論受試者是否患有糖尿病，肥胖人群的胰高血糖素基線值均高於瘦人群。活檢證實這與肥胖者的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相關，肥胖者的胰高血糖素和循環氨基酸水平均高於瘦人群。研究人員先後在動物實驗和臨床觀察中都發現，氨基酸對胰高血糖素的影響與肝臟-α細胞軸相關，而肝臟脂肪變性則直接影響著胰高血糖素的敏感性。

圖3. 肥胖/瘦受試者的基線及干預後C肽、胰島素、胰高血糖素水平

檢測瘦受試者（平均BMI 23kg/㎡ ，n=15）與肥胖受試者（平均BMI 34kg/㎡，n=15）的C肽、胰島素、胰高血糖素，肥胖受試者的基線水平高於瘦受試者，在給予生長抑素後三者均降低，給予「基礎量胰島素」後胰島素和胰高血糖素水平降低，給予低劑量胰高血糖素後胰高血糖素量幾乎不變，並且肥胖受試者胰高血糖素可和瘦受試者降至同一水平，當給予高劑量胰高血糖素後，二者胰高血糖素水平顯著上升，胖受試者高於瘦受試者（圖3）。

通過活檢肥胖受試者的脂肪肝，觀察肝糖輸出，評估肝臟對正常胰高血糖素敏感性，結果發現高胰高血糖素時肥胖受試者和瘦受試者對葡萄糖的生物利用度幾乎相同。

有趣的是研究者觀察到，氨基酸總量幾乎不受生長抑素、基礎量胰島素、低/高劑量胰高血糖素影響，但是谷氨酸、酪氨酸、丙氨酸表達增加。這基本支持了這三種氨基酸循環可能與高胰高血糖素血症相關。

圖4. 在肝-α細胞軸中拮抗胰高血糖素受體可增加循環氨基酸、降低血漿胰高血糖素

於是研究團隊提出問題：在肝-α細胞軸中，肝臟胰高血糖素的活動和氨基酸引起的胰高血糖素分泌之間的關係是什麼？進一步研究發現拮抗胰高血糖素受體可增加循環氨基酸量、降低血漿胰高血糖素水平（圖4）。

研究團隊探索了2型糖尿病的病理生理機制與肝-α細胞軸的關係，發現脂肪肝可以導致胰高血糖素抵抗、尿素生成減少、循環氨基酸量增加，最終引起空腹血糖升高，再加上全身胰島素抵抗與胰島功能受損，從而形成了糖尿病高血糖狀態。

在2007年，Filip K. Knop教授的團隊第一次報導了「對於2型糖尿病患者做口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）時會發生胰高血糖素不被抑制，而靜脈注射葡萄糖液（IIGI）時則不不存在這種情況」。復制OGTT的血糖曲線進行IIGI，2型糖尿病患者確實表現出OGTT後高胰高血糖素血症。這充分表明2型糖尿病的起源或是高胰高血糖素血症，亦或葡萄糖刺激胃腸道在2型糖尿病患者餐後高胰高血糖素血症中發揮重要作用（圖5）。

圖5.對2型糖尿病或健康受試者行OGTT和IIGI後胰高血糖素的變化

由此研究團隊提出疑問：OGTT試驗可以通過刺激胃腸道引起胰高血糖素增高？

圖6.對1型糖尿病或健康受試者行OGTT和IIGI後胰高血糖素的變化

隨後研究團隊對C肽陰性的1型糖尿病患者OGTT和IIGI對於胰高血糖素的反應進行了研究，觀察到1型糖尿病患者行OGTT後胰高血糖素升高（圖6）。所以研究者認為：糖尿病性高胰高血糖素血症可能僅僅發生在胃腸道受到刺激時。他們再次提出疑問：胃腸道中是什麼因素引起口服葡萄糖後的高胰高血糖素分泌？

進一步對10例胰腺全切除術的患者進行了OGTT和IIGI試驗，發現這部分患者OGTT和IIGI試驗時血糖水平都會顯著增高，仍然是OGTT顯著增加胰腺切除術後患者的胰高血糖素水平。

圖7. 胰腺切除患者或正常受試者行OGTT和IIGI試驗後GIP、GLP-1和胃泌素反應

對於胰腺全切除術的病人做OGTT試驗，抑胃肽（GIP）反應正常，但會過量分泌GLP-1和胃泌素（圖7）。

近一個世紀以來，胰高血糖素基因編碼的前體原胰高血糖素衍生出含29種氨基酸的胰高血糖素，一直被認為是胰腺α細胞分泌的胰腺特異性激素。胰高血糖素原也存在於腸上皮細胞的腸內分泌L細胞中。α細胞內，胰高血糖素原經過原激素轉化酶2 (PC2)加工才能轉換成胰高血糖素；胰高血糖素原在腸內分泌L細胞內則是由原激素轉化酶1/3（PC1/3）催化的。

PC2和PC1/3對胰高血糖素原的差異化處理是基於酶PC1/3和PC2的存在和活性。迄今為止這兩種酶被認為是組織特異性的：PC2僅限於胰腺α細胞，PC1/3僅限於腸內分泌L細胞中。胰高血糖素原在PC1/3的催化下裂解成胰高血糖素、GLP-1、干預肽2 (IP2)、GLP-2、胰高糖素相關肽、胃泌素調節激素。

問題又來了：腸道是如何調節胰高血糖素的分泌？腸道誘導生成的胰高血糖素可以成為治療的靶點嗎？

研究者利用GLP-1受體激動劑——利西那肽（單劑量靜脈注射）成功觀察到全胰腺全切除術患者的負荷後血糖降低。

圖8. 肝臟-α細胞軸

他們發現了肝臟-α細胞軸和其分裂的潛在機制。首先在正常情況下，氨基酸似乎可以維持和調節胰高血糖素的分泌，並且可以通過生成尿素來控制氨基酸在肝臟內的排泄；當肝臟-α細胞軸受脂肪浸潤時，氨基酸代謝減少導致高氨基酸血症，這會刺激α細胞代償性分泌胰高血糖素來打破平衡。當在全胰腺切除術基礎上破壞肝臟-α細胞軸時，胰高血糖素對肝臟的刺激完全消除，這破壞了胰高血糖素依賴性的肝臟內代謝進程（如促進尿素排出和脂肪分解）。因此，氨基酸代謝率降低導致高氨基酸血症，在正常情況下，高氨基酸血症會在胰腺中提供代償性α細胞生長和胰高血糖素合成及分泌。但是如果沒有胰腺，氨基酸似乎會作用於其他產生胰高血糖素的細胞(如小腸L細胞)，從而產生胰高血糖素的形成（圖8）。此外，動物研究還發現胰腺切除術後胰高血糖素的缺乏可能是肝脂肪變性的決定因素。

在過去的十年的研究證明腸道在決定餐後胰高血糖素濃度的作用迄今為止被低估了，證據的積累和人體生理試驗的開展證明OGTT和IIGI試驗挑戰了傳統的糖尿病患者對負荷後高胰高血糖素血症的理解。不僅如此，空腹高胰高血糖素血症似乎在糖尿病階段獨立發生。因此，當餐後的高胰高血糖素血症被發現時，應該考慮腸促胰素效應、肝臟胰高血糖素抵抗和以氨基酸為媒介的α細胞代償性分泌。

Filip K. Knop教授最後希望他們的探索會成為糖尿病研究的新熱點，也期待這些研究成果可以促進糖尿病管理的進步。

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