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作者：王擁軍 丁亞榕 戴麗葉 索閱；本文為作者授權醫脈通發布。
2018年匆匆而過，腦血管病的臨床和基礎研究捷報不斷，世界各地的研究為征服這個人類最重要的慢病邁出了可喜的一步。盤點走過的一年，我們又見證了哪些給歷史留下重要印記的研究呢？
1. 全球卒中終身風險：難以承受之痛
2018年Lancet雜誌刊登了來自全球疾病負擔研究（GBD）的1990-2016年全球、區域和國家卒中終身風險報告。該報告中利用全球疾病負擔研究（GBD2016）數據，評估195個國家中25歲以上人群的卒中、缺血性卒中或出血性卒中終生風險，並以社會人口指數（SDI）進行分層。
報告中，主要呈現了兩組重要的數據：
第一組數據是全球卒中風險排行榜。全球、區域和國家的卒中終身風險數據顯示，在2016年，≥25歲的人群卒中終生風險為24.9%，不同區域和國家之間存在差異。在21個GBD區域中，東亞風險最高，其次為中歐和東歐。中國人群總體的終身卒中風險和男性的風險分別高達39.3%和41.1%，在同項比較中均居於全球首位。將各國按照社會人口地理指數（SDI）進行區分，中-高指數國家居民的卒中終身風險最高，達31.3%，其次是中等指數國家（29.3%），高指數和低指數國家居民的卒中終身風險分別為23.5%和13.2%。
第二組數據是2016年與1990年的卒中終身風險對比。全球人群卒中的終生風險，從1990年的22.8%上升至2016年的24.9%，相對增加了8.9%。在全球不同區域，卒中終身風險的變化呈兩級分化趨勢。卒中終身風險增幅最大的是撒哈拉以南的東西部非洲地區、北非、中東部歐洲、東亞、南亞和東南亞地區。而中亞、拉丁美洲南部和熱帶地區、高收入亞太地區和撒哈拉以南非洲地區的風險在同一時期大幅下降。這全球經濟發展情況趨勢相同。
總體而言，全球卒中風險呈現出巨大的地區差異，東亞、中歐和東歐的卒中終生風險較高，卒中防治工作仍然任重道遠。
圖1 綜合性別和年齡評估2016年全球人群卒中終生風險
（文獻來源：N Engl J Med.2018;379:2429-2437）
2. 卒中基因研究：大隊列合作的魅力
2018年，NATURE GENETIC雜誌發表了一項在超過52萬人的隊列進行的研究，研究納入了29項大規模研究的數據，收集了世界各地不同種族人群的DNA樣品。通過全基因組關聯分析（GWAS），該研究鑒定出了32個和卒中發病機制密切相關的基因，其中10個在國際研究中曾經被報導過的，而其餘22個是既往未經報導的卒中相關的基因區域。
這項研究將已知的和卒中相關的基因區域數量增至32個，它們具備兩個重要特點：第一個特點是與其他血管疾病相關基因相互重疊，證實了這些基因區域與其他血管病變共享遺傳變異。第二個特點是這些基因區域與抗栓藥物代謝的基因相互關聯。這說明藥物基因組與疾病的發病機制相互關聯。卒中危險位點常常出現在抗血栓治療的藥物基因位點，對於卒中藥物發現至關重要。
這項研究通過鑒定新的卒中變異位點提示了既往未被深入研究的卒中機制，並且提出了進一步可靠的基因功能研究和實驗隨訪的框架。這些發現是理解卒中的遺傳基礎方面的一個重大進步。
圖2 卒中和其他血管相關基因相互重疊
（文獻來源：Nat Genet. 2018;50:524-537）
3. 缺血性卒中的再灌註治療：拓寬的治療窗口
急性期的再灌註治療是缺血性卒中早期治療最重要的原則。伴隨著急性缺血性卒中血管內治療的歷史演變，再灌註領域研究的不斷深入，科學家將再灌註治療的時間窗不斷拓寬，從3小時到3-4.5小時，再到6小時。在2018年，兩個大型研究進一步將時間窗從6小時突破至24小時。
第一個研究是應用磁共振彌散加權成像（DWI）或計算機斷層掃描灌註成像（CTP）評估臨床半暗帶分診覺醒卒中及遲髮型卒中患者應用Trevo裝置行取栓治療（DAWN）研究。DAWN研究是一項多中心前瞻性隨機開放標籤結局盲法評價（PROBE）的臨床試驗。研究共納入患者206例，其中107例接受機械取栓聯合標準化藥物治療，另外99例患者接受了標準化藥物治療。
研究結果顯示，在有效性結局方面，90天mRS評分和神經功能獨立（mRS≤2）概率，取栓組都顯著優於對照組（圖 3）。在各亞組分析中，也均與總的結果一致。對於安全性結局，24 h的症狀性顱內出血和90天任何原因所致的死亡，兩組間沒有顯著差異。因此，對於發病距離最後正常時間6-24小時且伴有臨床與影像不匹配（mismatch）的急性缺血性卒中患者，取栓術聯合標準治療相比標準治療，改善其90天功能結局。
圖3 DAWN研究主要結局
（文獻來源：N Engl J Med. 2018;378:11-21）
第二個大型研究是由史丹佛大學發表的灌註圖像下選擇發病6-16小時機械取栓研究（DEFUSE 3研究）。研究將入組患者隨機分配至血管內血栓切除術組和單純藥物治療組，其中取栓組92例，標準化藥物治療組90例。研究的主要終點是位移分析所示的干預90天後的改良Rankin量表評分變化情況。
結果發現，與藥物治療組相比，取栓組患者隨訪90天後的改良Rankin量表評分顯著改善（圖4）。此外，與藥物治療組相比，取栓組患者做到再灌註及再通者的比例均更高。就安全性而言，與藥物治療組相比，取栓組患者症狀性顱內出血發生率並無顯著差異，死亡率有降低趨勢。因此，對於大腦中動脈近段和頸內動脈梗死、並且組織還沒有發生梗死的發病6-16小時的缺血性卒中患者，血管內取栓治療加上標準治療與單純標準治療相比，有更好的功能結局。
圖4 DEFUSE 3研究主要結局
（文獻來源：N Engl J Med. 2018;378:708-718）
這兩項大型臨床研究為拓寬血管內血栓切除術在卒中患者中應用的時間窗提供了最新證據支持。基於這兩項研究結果，在2018年2月美國心臟病學學會更新的急性腦血管病治療指南中對於機械取栓增加了新的推薦意見。同時，這兩個研究還給我們帶來了對於急性期腦灌註評價手段的啟示,即陽性結果的關鍵在於通過適宜的手段評估可挽救腦組織的存在。因此，指南中同樣也更新了對於檢查手段的推薦意見。
以上兩項試驗針對的都是發病時間明確的缺血性卒中患者，然而在實踐中患有部分發病時間不明的患者，對於這些患者是否有再灌註治療的機會？2018年發表了再灌註治療時間窗的拓寬還有第三項大型研究——針對醒後卒中患者基於MRI溶栓安全性及有效性研究（WAKE-UP）研究。
WAKE-UP試驗採用磁共振成像上彌散加權成像(DWI)-體衰減反轉恢復序列(FLAIR)影像的錯配作為存在可挽救腦組織的組織學標準。研究共納入503 例患者，其中tPA溶栓治療組254例, 對照組 249例。
研究證實了對於未知症狀發作時間的急性卒中患者DWI上表現為缺血性病變，而FLAIR相應區域無實質高信號的患者，和安慰劑相比，使用靜脈溶栓能夠為患者帶來更好的功能預後。相應地，接受靜脈溶栓的患者出血風險也有升高的趨勢。
表1 WAKE-UP研究主要結局（文獻來源：N Engl J Med. 2018;379:611-622）
這三項研究的發表奠定了缺血性卒中急性期再灌註治療時間窗的擴大，更多患者將因此獲益。
4. 新型t-PA用於卒中治療：遲來的證據
第三代組織型纖溶酶原激活劑替奈普酶(TNK-tPA, Tenecteplase, Metalyse)相比於阿替普酶（alteplase, rt-PA）具有更長的半衰期和更強的纖維蛋白結合特異性，是近些年備受關注的新型溶栓藥物。盡管TNK-tPA具有臨床應用更便捷，但能否將它應用於急性缺血性卒中的臨床治療，仍有需要臨床試驗的驗證。
EXTEND-IA TNK研究是一項多中心、前瞻性、隨機、開放標籤、盲法終點（PROBE）研究。研究納入了頸內動脈、基底動脈或大腦中動脈閉塞的缺血性卒中患者，患者發病時間為0-4.5小時，卒中前改良Rankin評分（mRS）≤3分，無靜脈溶栓禁忌證。嚴重卒中前殘疾（mRS≥4）、造影劑過敏和隨機化之前出現快速神經學恢復的患者被排除在研究之外。
研究結果顯示，與阿替普酶0.9 mg/kg相比，替奈普酶0.25 mg/kg靜脈溶栓可以帶來初始血管造影時更多的再灌註，並且安全性與阿替普酶相當，可以作為血管內治療之前替代阿替普酶的有效藥物。
圖5 EXTEND-IA TNK研究主要結局
（文獻來源：N Engl J Med. 2018;378:1573-1582）
既多項臨床TNK實驗宣告失敗之後，EXTEND-IA TNK研究的勝利大大增加了研究者對新型溶栓藥物應用的信心。新型溶栓藥物的臨床應用將使院前急救更加便捷，給患者帶來更多獲益機會。
5. 聯合抗血小板治療：並非多多益善
盡管再灌註治療時間窗的擴大給更多的患者帶來健康的機會，但是再灌註治療針對的都是中重度殘疾的患者，對於輕型卒中患者是否有效仍然是個懸而未決的問題。
2018年，發表了評價輕型卒中患者溶栓有效性的PRISMS試驗，研究原計劃納入948名發病3小時內NIHSS評分在0-5分的患者，因讚助提前終止，最終在32個月內納入313名患者。PRISMS研究提示相比口服阿司匹林，靜脈tPA溶栓治療並不能改善輕型非致殘性卒中的90天功能預後，並有更高的症狀性顱內出血風險。雖然研究提前終止並且有相對較高比例的90天功能結局失訪率，但結果仍有重要意義，本研究結果進一步支持溶栓治療並不能使輕型、非致殘性卒中患者的功能獲益。
相比之下，對於非致殘缺血性腦血管病患者，抗血小板治療高歌猛進，取得了一項又一項循證醫學證據的支持。2018年發表了輕型卒中和高危TIA患者的雙重抗血小板治療的POINT研究。POINT試驗選擇發病12小時內的輕型卒中和高危TIA患者，評價阿司匹林聯合氯吡格雷與單用阿司匹林相比的有效性和安全性。抗血小板治療選擇問題上，POINT研究得到了與2013年CHANCE研究一致的結論。POINT研究與CHANCE研究的設計和結論異同總結在下表中（表2）。
表2 CHANCE研究與POINT研究設計比較 （圖片來源於作者）
兩項試驗療效相似，安全性相差很大，是否POINT的聯合治療的時間過長所致？2018年的世界卒中大會上，美國南卡大學的Jordan Elm教授報告了POINT研究的時間序列分析。結果顯示氯吡格雷+阿司匹林聯合治療的獲益主要發生在前21天，超過了主要出血風險。治療期間主要出血風險是持續存在、且較低的。
CHANCE研究，另一項類似的研究氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗治療療程為21天，顯示同樣的獲益且不增加主要出血。結合CHANCE的結果一起考慮，本研究結果顯示當氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗治療療程限制為21天，可最大化增加獲益並減少風險。
在阿司匹林聯合氯吡格雷治療的基礎上再增加抗血小板藥物是否還能提高治療效果，2018年發表了英國科學家發起TARDIS試驗。研究結果提示對於近期腦缺血的患者，強化抗血小板治療未降低復發性卒中或TIA的發生率和嚴重程度，但是顯著增加了嚴重出血的風險。不能把三聯抗血小板作為常規的臨床實踐。
6. 非致殘性缺血性腦血管病：從證據到指南
2018年，循證醫學（EBM）概念的提出者Gordon Guyatt教授在BMJ上發表題為「評估氯吡格雷加阿司匹林雙聯抗血小板治療對預防急性輕型缺血性卒中或TIA患者卒中復發和出血事件的有效性和安全性」系統評價和meta分析。系統評價共納入3項研究，FASTER、CHANCE和POINT，共計10447名患者。研究的主要結論是：在雙抗治療開始後21天內，甚至可能10天內，停用雙抗治療可最大限度地提高治療效益並最大限度地減少危害。
基於此項系統評價，BMJ同期發表了BMJ臨床指南快速推薦意見，推薦對於急性輕型缺血性卒中或高危TIA患者，應在症狀發作後24小時內盡快給予氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療，並且持續治療10-21天。
兩條快速推薦的核心證據來源於CHANCE研究：對於高危TIA和輕型缺血性卒中，建議在發病24小時內啟用阿司匹林加氯吡格雷的雙重抗血小板治療；對於高危TIA和輕型缺血性卒中，建議雙重抗血小板治療的時間是10-21天，而不要超過21天。
依據GRADE證據分級，雙重抗血小板治療可降低卒中復發風險為高質量證據；21天以後繼續雙抗治療不額外為中等質量證據；21天以後繼續雙抗治療額外增加中重度出血風險為高質量證據。
圖6 缺血性卒中/主要出血事件在雙重抗血小板治療和阿司匹林治療時間-事件曲線（文獻來源：BMJ (Clinical research ed.). 2018;363:k5108.）
2018年底，韓國國立大學醫學院神經內科腦血管病中心的裴熙俊教授發表在Stroke雜誌上的韓國一項登記研究也再次支持CHANCE和POINT雙抗治療的循證醫學結論。
IPTW：inverse probability of treatment weighting逆概率加權
PSM：propensity score matching 傾向性評分匹配
7. 原因不明的栓塞性卒中：機制和治療難以確定
原因不明的栓塞性卒中（ESUS），這一新概念在2014年由Robert G.Hart教授等專家首次提出。他們同時提到，栓子來源可能是源自低危/隱匿心臟來源，靜脈來源的反常性栓塞或主動脈弓、頸動脈、腦動脈的非閉塞性斑塊。抗凝治療在原因不明的栓塞性卒中二級預防中可能由於抗血小板治療的假設。基於這一假設，多項抗凝治療試驗開始實施。
2018年6月，Robert G.Hart教授在NEJM上發表了NEVIGATE ESUS試驗結果。NEVIGATE ESUS是一項事件驅動，3期臨床隨機對照研究，在31個國家共459個分中心納入了7213名患者，隨機化入利伐沙班組（利伐沙班15mg Qd+阿司匹林安慰劑）或阿司匹林組（阿司匹林100mg Qd聯合利伐沙班安慰劑）。既往研究顯示利伐沙班（包括當前研究中使用的15mg/d劑量）可以有效預防房顫患者的卒中復發，而當前試驗並未觀察到利伐沙班可以降低缺血性卒中復發率/全身性栓塞發生率，提示未檢測到的陣發性房顫可能不是復發性卒中的主要原因。
在534名超聲心動圖診斷的卵圓孔未閉（PFO）患者NEVIGATE ESUS亞組分析中，發現抗凝治療可以減少一半患者卒中的復發。結合既往兩項試驗（PICSS和CLOSE）的系統分析，缺血性卒中預防復發傾向於抗凝治療。需要進一步評價對於原因不明栓塞性卒中後發現合併卵圓孔未閉的患者到底是抗凝、抗血小板治療或是PFO封堵治療最能獲益。
圖7 主要有效性終點/嚴重出血在利伐沙班治療和阿司匹林治療的累計風險
（文獻來源：The New England journal of medicine. 2018;378:2191-2201.）
8. 腦出血的藥物治療：難以止住的終點
在所有類型的卒中中，自發性腦出血比例高達20％，目前唯一能改善功能結局的干預措施是早期強化降壓。在發病最初的幾個小時內，1/3的腦出血患者有血腫擴大，且與預後不良相關。影像學標記如CTA「點征」是預測血腫擴大的可能標誌，大部分人認為應該藥物止血，但既往研究發現止血藥不僅不改善功能結局，還可能會增加下肢靜脈血栓風險。
2018 年發表了英國的 Nikola Sprigg 教授的TICH-2 試驗結果。TICH-2旨在探討顱內出血患者超急性期氨甲環酸治療能否降低血腫擴大風險及改善患者預後。共納入發病8h內的腦出血患者2325例，其中氨甲環酸組1161例（靜脈給予1g氨甲環酸推註，隨後8h輸註1g氨甲環酸），安慰劑組1164例。
盡管氨甲環酸降低了血腫擴大、早期死亡和嚴重不良事件，90天功能狀態在氨甲環酸和安慰劑組的腦出血患者沒有顯著性差異（圖8）。事後亞組分析的結果提示，這可能是樣本量和病人的選擇造成的，仍需要進一步臨床試驗的探索。下一步的研究可以通過CT平掃「混雜征」、CTA「點征」等影像學手段篩選或人工智能預測可能發生血腫擴大的患者，提前給予氨甲環酸治療。這三種方法都是下一個臨床實驗的起點，期待氨甲環酸這類價格低廉，易得、且相對安全的藥物可以改寫教科書，在腦出血領域的治療產生重要影響。
圖8 TICH-2 研究結果（主要終點事件）
（文獻來源:The Lancet, 2018. 391(10135): p. 2107-2115.）
9. 腦血管病康復治療：聚焦藥物
近年來，盡管在急性期血管再通治療方面取得巨大進展，仍有約50％的幸存者將終身殘疾，給家庭和社會帶來了沉重的負擔，迫切需要可以減少神經損傷、改善功能預後的康復治療。目前常用的康復手段主要是物理治療和促康復藥，其中，使用最廣泛的是抗抑鬱藥。在臨床試驗評價最多的是弗洛西汀，用於 新髮卒中的康復治療。
有一種觀點認為，抗抑鬱藥也是促康復藥。國際同步啟動了三個臨床試驗，分別是英國的FOCUS，澳大利亞，紐西蘭和越南的 AFFINITY,和瑞典的EFFECTS。在這三項研究中，弗洛西汀的主要目的並不是用來治療抑鬱，而是促康復。每項試驗都是獨立進行的，最終將通過Meta分析得到最精確的總體結果可能。
其中，英國的FOCUS研究結果2018年發表在Lancet上，旨在探究卒中發作後2-15天的病人，常規給予6個月的氟西汀（每日20 mg）治療是否能夠降低卒中後依賴、致殘、促進患者康復及停藥之後的臨床改善（延長隨訪至12個月）。研究實際納入患者3152，最終進入隨機的有3127例。其中1564例患者服用氟西汀6個月治療，1563例患者服用安慰劑。
主要終點是陰性的（圖9），只有精神健康問卷結果兩組間有統計學差異，說明氟西汀能夠改善抑鬱，但不能改善患者臨床結局，且增加了骨折的發生風險。這個結果並不支持常規使用弗洛西汀治療卒中後抑鬱和促進功能恢復。但這並不是最終結果，在接下來AFFINITY,和EFFECTS及三項研究Meta分析的結果將提供更多關於這方面的證據。
圖9 FOCUS研究主要終點事件（90天mRS評分）
（文獻來源：The Lancet,Dec 4. pii: S0140-6736(18)32823-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32823-X.）
10. 腦血管病醫療質量改進：循證醫學的勝利
腦血管病領域的第十個進展，是腦血管病的醫療質量改進，醫療質量改進第一次有了循證醫學的支持證據。2018年第一個醫療質量改進的數據是來自中國的研究，這是基於過去的十年，中國醫療質量整體的進步。
2018年發表了3個關於醫療質量的觀察性研究數據。第一個是中國和美國醫療質量的比較（圖10），發表在JAHA雜誌上，第二個是中國和印度醫療質量的比較（圖11），第三個是來自於中國的CNSR1和CNSR2卒中登記研究的數據，發表在Circulation的分冊上。
圖10 中美醫療質量比較
（文獻來源：Journal of the American Heart Association, 2018. 7(20).）
圖11 中印醫療質量比較
（文獻來源：Neurology, 2018. 91(14): p. e1348-e1354）
2018年2月，美國AHA/ASA發布了急性缺血性卒中患者早期管理指南，明確了美國指南對醫療質量的推薦。但證據級別是B-NR，也就是中等強度證據。說明證據來源於1個或多個設計比較好的非隨機對照試驗、觀察試驗或者註冊試驗，以及這些試驗的Meta分析，但沒有標準的RCT研究去支持醫療質量改進可以改善預後，國際上也一直在尋找這樣的干預證據，直到2018年中國發表了第一個干預研究：金橋工程，發表在JAMA雜誌上。這是一項整群隨機對照研究，旨在探究多重干預模式對遵從急性缺血性卒中醫療服務指標的影響，即對現有的指標的干預能否改善臨床結局。
研究設計採用區組抽樣RCT設計，是以醫院為單位的抽樣研究。從中國卒中研究網路的560家單位隨機選取40家醫院，其中20家接受多重干預措施，根據PDSA模式，反復強化、持續改進這些指標。另外的20家醫院，根據常規醫療手段進行並記錄。入組患者在18歲以上，經影像學證實為發病7天內的急性缺血性卒中，同時排除其他血管事件。提供4種干預措施：1. 提供臨床路徑；2. 提供醫療指標操作手冊；3. 要求醫院設專職的醫療質量協調員；4. 設置質量評價和反饋信息平台。
每個月對干預的九項指標進行醫療質量反饋，其中包括有四個急性期指標（3小時內靜脈rt-PA溶栓、入院48小時內抗栓藥物治療、入院48小時內深靜脈血栓預防、住院期間吞咽功能評價），五個出院指標（出院時抗栓藥物治療、房顫患者出院時抗凝治療、出院時他汀藥物治療、糖尿病患者出院時降糖藥物治療），都是指南中推薦的二級預防方式。主要終點是依從性，次要終點是血管事件、致殘和全因死亡。
結果顯示（表4），與對照組醫院相比，干預組復發率降低 26%，致殘率降低28%，但是不改善死亡。採用醫療質量改進的多重干預模式（臨床路徑、標準操作流程、專職質控人員和醫療質量持續反饋），可提高基於循證醫學證據的缺血性卒中醫療質量服務的復合指標，進一步降低患者1年的 新髮血管事件發生率和致殘率，從而改善患者預後。
表4 金橋工程干預組和對照組缺血性卒中臨床結局事件比較
（文獻來源： JAMA, 2018. 320(3): p. 245.）
這是全球第一篇腦血管病醫療質量改進的隨機對照試驗。JAMA 雜誌同期發表了兩頁述評（圖12），評價該研究是基於循證證據的醫療質量改進模式的最佳代表，架起了卒中醫療證據與臨床實踐之間的橋梁。
圖12 JAMA 雜誌：金橋工程架起了卒中醫療證據與臨床實踐之間的橋梁。
（圖片來源於作者）
2018年，人類防治腦血管病的征程在這些研究的推動下大幅前進。我們有理由期待更為輝煌的下一個年度。