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一個編碼腺嘌呤核苷酸轉運蛋白（adenine nucleotide translocator, ANT）的基因中的突變會導致很多疾病，比如心臟病和眼肌無力，但是這些突變如何引發疾病的內在機制尚不清楚。如今，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員揭示了ANT的令人驚訝的新功能：ANT對於一種稱為線粒體自噬（mitophagy）—通過清除受損的線粒體，有助於確保線粒體網路的完整性—的質量控制過程至關重要，並且發現導致這種質量控制系統出現缺陷的ANT突變最終會導致心臟病。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange」。
圖片來自CC0 Public Domain。
ANT是一種眾所周知的蛋白，有助於線粒體產生驅動體內細胞正常運作所需的化學能，即三磷酸腺苷（ATP）。盡管已知ANT基因突變會引起疾病，包括心肌病（一種使人的心臟更難將血液泵送到身體其他部位的疾病），但是已有研究表明這些突變不會影響ANT產生化學能的能力，這引發了有關人們將如何患病的問題。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院心血管醫學教授Zoltan Arany博士說，「在揭示ANT與線粒體自噬之間的關聯性以及ANT突變對線粒體質量控制的影響時，我們的發現改變了我們對這些致病突變的思考方式，這能夠讓我們將注意力集中在正確的途徑上。如今，我們知道這些疾病是由線粒體質量控制缺陷而不是由ATP缺乏引起的，我們可以開始考慮改善線粒體質量控制的治療方法。」
作為細胞的能量工廠，線粒體產生驅動體內細胞正常運作所需的大部分ATP，並且在包括心臟和肝臟在內的高能量需求的器官中發揮著重要作用。線粒體質量控制機制，包括線粒體自噬（當線粒體在遭受損傷或應激後出現缺陷時，通常就會發生），有助於確保線粒體網路正常運行。盡管已確定了線粒體自噬的作用，但是到目前為止，關於參與線粒體自噬的不同蛋白的信息仍然是有限的。
為了更深入地了解參與線粒體自噬的組分，這些研究人員使用了多個報告系統和促線粒體自噬觸發因子來開展CRISPR/Cas9全基因組篩選。令他們吃驚的是，他們發現ANT是許多細胞類型中線粒體質量控制途徑所必需的。在證實他們的發現的後續測試中，他們發現ANT促進了線粒體自噬，但這與它在產生ATP中的作用無關，這表明這種蛋白具有兩種不同的功能。
基於這一發現，這些研究人員設計出研究ANT基因突變是否影響線粒體自噬的測試方法。他們發現，ANT中的致病突變清除了它與將蛋白從線粒體內膜重定位到線粒體基質中所必需的蛋白復合物結合的能力，從而最終抑制了線粒體自噬。進一步的研究表明通過遺傳手段剔除ANT可以抑制線粒體自噬。他們還發現，缺乏ANT的小鼠具有較弱的線粒體自噬能力，因而經歷了非典型線粒體的大量積累。
Arany說，「我們非常吃驚地發現ANT參與線粒體自噬，這揭示出它具有兩種獨立的功能—ATP產生和線粒體質量控制。盡管目前沒有改善線粒體質量控制的靈丹妙藥，但是我們希望我們的發現為今後的研究工作打下基礎，從而有助於研究如何抵消對線粒體自噬的抑制，並且最終阻止這些突變引起疾病。」
參考資料：
1.Atsushi Hoshino et al.The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1667-4.
2.Failure of mitochondrial quality control causes heart disease
https://medicalxpress.com/news/2019-10-failure-mitochondrial-quality-heart-disease.html
Cell：細胞治療領域觀察者
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