糖尿病檢查診所/高血糖也有記憶，糖尿病患者越早把血糖控制達標，並發症發生率越低

　　在糖尿病患者中，有個有趣的現象。研究者們發現，糖尿病早期高血糖控制情況與多年後糖尿病並發症的發生有密切關係。這種現象，被糖尿病專家們稱為「代謝記憶」。

　　代謝記憶被定義為糖尿病初期階段的血糖狀態對糖尿病血管並發症產生的長期效應，也就是說對於新診斷糖尿病患者，血糖越早得到良好的控制，今後糖尿病並發症發病率越低。

　　今天就和糖友聊聊「代謝記憶」的事，以期讓大家認識到早期控制血糖的重要性。

　　「代謝記憶」是怎麼發現的？

　　研究者們提出「代謝記憶」這個假說，也是參照了很多動物研究和臨床糖尿病研究。

　　（1）小狗的故事：

　　糖尿病視網膜病變是糖尿病患者特有的微血管並發症，也是糖尿病患者失明的主要原因。20多年前，Kern實驗室首次報導小狗的視網膜會「看見」並留住那些高血糖記憶。

　　糖尿病小狗們被分為4組：正常小狗；糖尿病小狗，高血糖在2個月後就得到控制；糖尿病小狗，高血糖持續了2年半才得到控制；糖尿病小狗，血糖一直控制不良。

　　5年過去了，研究者們對各組小狗的視網膜病變進行分析。

　　結果顯示：2個月血糖就得到控制的小狗視網膜和正常小狗一樣，而那些長期血糖控制不佳的小狗出現視網膜病變的幾率明顯增高。

　　（2）各種臨床研究結果

　　糖尿病領域兩個著名的關於血糖控制與並發症發生的研究包括：對象為1型糖尿病患者，糖尿病並發症和控制試驗（DCCT研究），以及對象為2型糖尿病患者，英國前瞻性糖尿病研究 （UKPDS）。

　　UKPDS研究及DCCT研究結果提示：血糖水平與並發症顯著相關，其中UKPDS結果顯示糖化血紅蛋白每下降1％，糖尿病相關風險下降21％，微血管並發症風險（如腎病及失明）37％，心梗風險下降14％，截肢或致死性外周血管疾病風險下降43％，卒中風險下降12％。DCCT研究顯示強化降糖可以顯著降低大血管和微血管並發症。

　　研究均顯示早期強化，獲益終生。UKPDS 10年隨訪研究是UKPDS研究自1997年干預期結束後，研究中所有生存的患者進入為期10年的試驗後監測項目。研究說明糖尿病患者在確診後，血糖早期得到良好控制，受益更大；控制不好，遠期並發症的機會增加。

　　這一切充分說明了「代謝記憶」的存在。

　　「代謝記憶」給我們的啟示

　　上述研究給糖尿病治療領域的啟示是：糖尿病患者在確診後，血糖早期得到良好控制，受益更大。但在血糖控制的過程中，一定注意要同時防止低血糖。

　　「代謝記憶」為什麼會產生，研究者們還在繼續探索。目前認為，氧化應激反應、晚期糖基化終末產物產生等都可能與高血糖對細胞的持續性損害有關。如何才能關閉「代謝記憶」是研究者未來在治療糖尿病並發症治療領域的努力方向。

　　因此，對於糖友來講，努力控制血糖，不僅會受益於當下，也會為減少未來糖尿病並發症積累一份貢獻。

　　早期控制血糖達標的重要措施和方法

　　既然控制血糖早期達標如此重要，那麼都有哪些重要措施和方法呢？筆者參考文獻，略舉一二。

　　1.積極主動干預糖尿病前期

　　糖尿病的發展也有循序漸進的過程，這個過程在2型糖尿病中的發展尤其漫長，血糖正常（胰島素抵抗）——糖尿病前期（胰島B細胞開始失代償）——糖尿病（胰島B細胞功能減退）這個過程有雙向的。

　　顯性糖尿病經過努力可以回溯到糖尿病前期，糖尿病前期經過積極干預也可以保持穩定，延緩或阻止發展為顯性糖尿病，這就需要患者積極治療，堅持不懈，形成良好的生活習慣，並控制好體重，必要時配合藥物干預（如二甲雙胍或噻唑烷二酮類類藥、α-糖苷酶抑制劑物的應用）。

　　2.血糖超高的1型糖尿病趁早應用胰島素強化治療。

　　1型糖尿病無疑需要胰島素治療，但對於血糖超高的1型糖尿病需要趁早應用胰島素強化治療。在時刻警惕低血糖的基礎上，掌握胰島素強化治療的原則，調整生活方式，兒童和青少年在保證生長髮育所需營養的基礎上，盡可能時使患者血糖達標。

　　3.新診斷的2型糖尿病短期胰島素強化治療

　　新診斷的糖尿病患者，血糖很高的時候，胰島功能受抑制，但當糖毒性去除以後，胰島功能可得到相當程度的恢復。

　　所以清除糖毒性對B細胞功能的保護非常重要的，在高血糖階段，短期胰島素強化治療使血糖達標可以更好地解除糖毒性，誘導長期病情的緩解，強化治療後1年內僅生活方式干預即可控制血糖的患者百分率達到45%~51%，同時患者的B細胞功能有明顯改善。

　　胰島素強化治療同時伴隨長期獲益，有利於降低糖尿病並發症的發生風險。

　　4.初始聯合用藥在2型糖尿病患者血糖盡早達標治療中更具優勢

　　目前糖尿病治療面臨著單藥治療的失敗率日漸突顯的問題，ADOPT是一項前瞻性、多中心、隨機雙盲的對照研究，其結果顯示，初診未經治療的2型糖尿病患者分別應用二甲雙胍、格列本脲、羅格列酮單藥治療4年後，達標率進行性降低。

　　研究還發現二甲雙胍單藥治療也面臨著每年17%的治療失敗率問題，故部分糖尿病患者單藥治療效果並不佳，因此糖化血紅蛋白較高的初治患者建議直接開始早期強化聯合治療，代替傳統階梯，即化「被動」為「主動」，有助於幫助患者血糖盡早達標，減少糖尿病及糖尿病並發症的發生發展，尤其是微血管並發症的發生發展，為患者帶來更多遠期獲益。

　　參考美國臨床內分泌醫師協會（AACE）指南推薦2型糖尿病綜合管理原則應包括：選擇機制互補的藥物，以糖化血紅蛋白（HbA1c）≤ 6.5%為最佳控制目標，血糖控制目標應包括空腹和餐後血糖，將低血糖風險最小化。此外還要兼顧依從性，簡化治療方案，具體聯合的方案遵循個體化，推薦如下聯合方案：

　　在口服降糖藥物中，二甲雙胍是目前2型糖尿病治療的首選和全程藥物，若無禁忌證和不耐受，應一直保留在各種2型糖尿病治療方案中。

　　二甲雙胍最佳有效劑量2000毫克/天，在可耐受的情況下，建議逐漸加量至最佳有效劑量。本藥可以和α-糖苷酶抑制劑、胰島素促泌劑（磺脲類和格列奈類）、噻唑烷二酮類、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑、DDP-4抑制劑及胰島素聯合使用，其中和胰島素促泌劑、GLP-1受體激動劑、DDP-4抑制劑及胰島素的聯合，作用機制互補，被譽為4大黃金搭檔；

　　超重伴有動脈硬化性心血管疾病、心力衰竭、慢性腎病患者用二甲雙胍+SGLT-2抑制劑聯合會更適合，有SGLT-2禁忌證或不能耐受者選用二甲雙胍+GLP-1受體激動劑。

　　總而言之，由高血糖激發的氧化應激會引發”代謝記憶”效應，早期及時控制血糖，使血糖達標，避免長期暴露於高血糖，可明顯改善B細胞功能，延緩糖尿病病情進展速度，抑制”代謝記憶”效應，減少糖尿病遠期並發症的發生發展。

　　參考資料:

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　　[6].劉娟,李延兵. 高血糖「代謝記憶」和早期胰島素強化治療[J]. 藥品評價,2014,(17):18-23

　　作者：駐馬店市第六人民醫院內分泌科主任醫師 陳泉峰