失智症狀妄想/家族帶失智基因她卻沒事：女子發現攜帶能抵抗阿茲海默症的基因

　　隨著老齡化社會來臨，越來越多人受到失智症困擾，但最近在《自然醫學》期刊的新研究中，研究人員發現一個極特殊案例，在有罕見基因變異下，當事者得以不受自身攜帶的早發性失智基因影響，維持良好認知能力直至老年，研究者認為，這或許將成為未來阿茲海默症治療研究的突破窗口。

　　在哥倫比亞麥德林市，有著目前已知最大的阿茲海默症家族，這個近6,000 人的大家庭數世代都遭受早發性失智症困擾，他們將其稱為「La Bobera」（愚蠢）的詛咒。

　　在耗費數年於當地收集家譜研究，神經病學家Francisco Lopera 得以確認哥倫比亞家族的病症是由Presenilin 1 基因突變所引起，Lopera 同時在研究中也有了一項令他疑惑的發現：一個似乎不受影響的女人。

　　從遺傳特徵來看，在帶有Presenilin 1 基因突變下，這位婦女應該會像所有其他親戚一樣，40 歲左右開始出現記憶和思考問題，迅速惡化至60 歲左右死亡，然而在她身上並沒有發生這種事。在Lopera 找到她時，她已經將近70 歲，仍保持著良好的認知能力，遠比預期的要晚了快30 年。

　　為什麼會有這種特殊情況？

　　為了尋找出現這種差異的原因，團隊說服這名女性特例前往麻省總醫院進行腦部檢查，確認她就像其他親戚一樣帶有Presenilin 1 突變，大腦中也充滿了阿茲海默症最顯著的特徵：澱粉樣蛋白，然而因為某些未知原因，她並沒有發展出早發性失智的認知障礙。

　　這令麻省總醫院神經影像實驗室負責人、哥倫比亞神經心理學家Yakeel Quiroz 感到十分困惑。這個基因中帶有早發性失智高風險、大腦中也充斥澱粉樣蛋白的人，不知何故的躲過了朝她正面迎來的子彈。

　　根據Quiroz 的說法，這名特例婦女大腦中的澱粉樣蛋白含量甚至是他在所有哥倫比亞家族案例中看過最高的，當然，這也可能是因為她遠比其他成員活的更久的緣故。

　　但除此之外，她並沒有早發性失智的其他神經症狀——tau 蛋白很少，使大腦中幾乎沒有神經變性或腦萎縮，考量到這位育有4 名子女的特例婦女只接受過一年的正規教育，幾乎不會讀寫，認知保護不太可能受教育的刺激。

　　「她的大腦功能運作的非常好，事實上與45 歲或50 歲的人相比，她的還更好一些。」

　　為了尋找解答，Quiroz 尋求她的丈夫、麻州眼耳中心（MEEI）細胞生物學家Joseph Joboleda-Velasquez 協助為婦女進行廣泛的基因測試和測序，確定她在Apolipoprotein E 基因上有著極罕見的突變。

　　ApoE 已知與阿茲海默症有著相當大的關連，在e2、e3、e4 這3 種變體中，帶有e2 者較能抵抗阿茲海默症的形成，帶有e4 則會大大增加得到阿茲海默症風險，已知近40% 阿茲海默症患者體內都有這種突變。

　　特例婦女有的則是更為常見的e3 變體，但與一般人不同的是，她的e3 上有著被稱為Christchurch 的罕見突變，這種圖片會破壞與其他蛋白聚糖結合的能力，導致與tau 蛋白傳播相關的硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）結合不良，使她幾乎不受其影響。

　　更別提婦女身上不只是一個ApoE 3 出現Christchurch 突變，而是兩個。

　　盡管大腦已經發展出了阿茲海默症的主要特徵的高澱粉樣蛋白含量，但另一種基因突變．卻保護她免受失智症其他指標的侵害，研究人員指出，這實際上是首次將澱粉樣蛋白堆積與Tau 病理、神經變性甚至是認知功能減退區隔開來，可以說這項發現挑戰了過去認為澱粉樣蛋白在阿茲海默症中扮演重要角色的理論，同時也展現一種可能，即針對ApoE 的藥物、基因療法可能是預防、治療阿茲海默症的答案。

　　雖然此類型遺傳早發性失智只占全球阿茲海默症患者的一小部分，但重要的是，哥倫比亞版本已追溯到特定原因和一致模式，找到解答不僅可以幫助哥倫比亞人，也可以用來解決更典型的老年型阿茲海默症。

　　在治療阿茲海默症上，可用的藥物很少、長期效果也不佳，截至目前為止，人們已經花費了數10 億美元開發並測試療法，近200 項藥物實驗都宣告失敗，上一次出現阿茲海默症新藥已經是15 年前。

　　盡管這項研究只涉及一個案例，還需要更多研究才能確認，但其影響可能非常深遠。研究人員已經開發出一種化合物，在實驗室培養皿中成功模擬突變的作用，這意味著未來的確可能製造出具有類似成效的藥物。

　　在這名婦女的案例上，基因突變使她比預期更晚了30 年才出現早發性失智的輕度認知障礙，只要藥物成效能夠接近這點，相信所有患者都會十分期盼。

　　Arboleda-Velasquez 還在評估哥倫比亞大家庭的一些成員，這些人似乎也對阿茲海默症有一些抵抗力。但他們年紀較輕，也沒有Christchurch 突變，研究小組希望通過研究發現其他遺傳因素，了解是否沿相同或不同的生物學途徑起作用。

　　「我們學到的是，至少有個體能在有阿茲海默症成因後，能抵抗並維持相當長的時間，這個特例或許將帶給我們治療疾病的途徑。」