不久的未來，免疫聯合治療或成為晚期腎癌一線治療

導讀

腎細胞癌（RCC）是男性和女性最常見的十大癌症之一。據可能，2018年在美國約65340人被診斷為腎細胞癌，14970人死於腎細胞癌。RCC約占所有新診斷癌症的3.8%，男性的發生風險高於女性。中位診斷年齡為64歲。腎細胞癌在45歲以下的人群中並不常見。腎透明細胞癌的發病率為60%～85%，乳頭狀腎細胞癌發病率為7%～14%，腎嫌色細胞癌的發病率為4%～10%。

作者：小火花

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轉移性腎細胞癌的治療，在過去的12年里發生了兩次革命：血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑可誘導腫瘤縮小提高無進展生存率和免疫檢查點抑制劑可以誘導持久的反應和提高整體生存率。指南針對這兩個主要途徑的藥物用於治療轉移性腎細胞癌發生了巨大的變化。

2007年，一項試驗顯示，一種具有有效血管內皮生長因子抑制的酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼，優於干擾素α，成為新的一線標準治療。靶向藥物如索拉非尼，舒尼替尼，貝伐單抗，帕唑帕尼等，抑制VEGF及其受體, 這些藥物阻止了新血管的生長，也常規推薦。

2015年，一項試驗顯示，Nivolumab比依維莫司更有效，迅速成為一線治療失敗的二線標準方案。

2018年，免疫檢查點抑制劑，nivolumab和ipilimumab兩者聯合在中高危透明細胞癌患者中比舒尼替尼有更好的療效。

2019年的NCCN指南，根據腎透明細胞癌的危險分層，低危晚期患者一線優先推薦帕唑帕尼或者舒尼替尼，中危或高危晚期患者一線治療優先推薦nivolumab和ipilimumab兩者聯合或者卡博替尼。

最新的NEJM雜誌在2019年2月16日連發三篇文章，列舉的研究分別為：PD-1聯合阿昔替尼對比舒尼替尼，PD-L1聯合阿昔替尼對比舒尼替尼，PD-1聯合CTLA-4對比舒尼替尼。

1

Pembrolizumab（PD-1） plus Axitinib versus Sunitinib

這是一項3期開放臨床試驗，隨機分配861名患者分為兩組：Pembrolizumab（PD-1）聯合阿西替尼組（432名患者）和舒尼替尼組（429名患者）。

中位隨訪時間為12.8個月，1年存活率，聯合組和舒尼替尼組分別為89.9%和78.3%（死亡風險比，0.53；95%置信區間[CI]，0.38-0.74；p<0.0001）。中位PFS時間，聯合組和舒尼替尼組分別為15.3個月和11.1個月（疾病進展或死亡風險比，0.69；95% CI，0.57-0.84，p<0.001）。ORR，聯合組為59.3%（95%CI，54.5-63.9），舒尼替尼組為35.7%（95%CI，31.1~40.4）（P<0.001）。

無論在低危、中危、高危和PD-L1的表達，聯合組均觀察到獲益。3級或3級以上的不良事件，兩組分別為75.8%和70.6%。

2

Avelumab (PD-L1) plus Axitinib versus Sunitinib

共886名患者分為兩組：Avelumab（PD-L1）聯合阿昔替尼組（442名患者），舒尼替尼組（444名患者）。其中560例PD-L1陽性占63.2%。

針對PD-L1陽性的這部分病人，聯合組的中位無進展生存期為13.8個月，舒尼替尼組中位無進展生存時間為7.2個月（疾病進展或死亡的危險比為0.61；95%置信區間[CI]，0.47-0.79；P<0.001）；在總體人群中，聯合組中位無進展生存率為13.8個月，舒尼替尼組為8.4個月（危險比0.69；95%CI，0.56-0.84；P<0.001）。

在PD-L1陽性腫瘤患者中，聯合組客觀有效率為55.2%，舒尼替尼組客觀有效率為25.5%；兩組的中位隨訪時間分別為11.6個月和10.7個月。各組分別死亡37例和44例。治療期間聯合組的不良事件發生率為99.5%，而舒尼替尼組為99.3% 。3級或3級以上的不良事件，兩組分別分別為71.2%和71.5%。

3

Nivolumab（PD-1）plus Ipilimumab(CTLA-4) versus Sunitinib

這是2018年發表在NEJM上的一篇大型的臨床研究，總共入組1096例患者。nivolumab + ipilimumab組550例，舒尼替尼組546例。中危或者高危患者，聯合組425例，舒尼替尼組422例。

隨訪25.2月，對於中危或者高危患者，聯合組的18個月生存率為75%，舒尼替尼組為60%；聯合組的中位生存時間尚未達到，而舒尼替尼組為26個月（死亡風險比，0.63，P<0.001）。ORR分別為42% 和 27% (P<0.001)。完全緩解率分別為9% 和 1%。中位PFS分別為11.6個月 和8.4個月（HR 0.82; P=0.03）。聯合組不良事件發生率為93%，舒尼替尼組不良事件發生率為97%；3-4級不良事件發生率，聯合組和舒尼替尼組分別為46%和63%。因不良事件終止治療的發生率分別為22%和12%。

Bernard Escudier將三篇文章進行了對比總結，免疫治療聯抗血管治療的兩篇研究在PFS和ORR方面，聯合治療均優於單藥抗血管治療。Pembrolizumab聯合阿西替尼的研究有望在OS方面獲益。無論是Pembrolizumab聯合阿昔替尼 ，還是Avelumab聯合阿西替尼，均有可能成為腎癌一線標準治療。

但是，在免疫治療聯合抗血管治療的模式中，兩者是否起協同作用及在聯合中阿昔替尼如何起作用還不得而知。未來將如何聯合？如何選擇合適的患者來接受聯合治療？我們還需要不斷探索。相信隨著治療模式的轉變，各種治療方式的綜合應用，腎癌的生存會越來越好。

參考文獻：

1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Kidney Cancer. Version 3.2019 — February 6, 2019

2.Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714

3.Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. DOI: 10.1056/NEJMoa1816047

4.Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126

5.Bernard Escudier, M.D. Combination Therapy as First-Line Treatment in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. DOI: 10.1056/NEJMe1900887

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