▎藥明康德/報導

日前，2018年度生物技術「猛」公司RAPT Therapeutics（曾名FLX Bio）宣布與韓國的Hanmi Pharmaceutical公司達成數額可高達1.18億美元的研發合作。Hanmi公司將獲得RAPT公司的主打口服癌症免疫療法FLX475在韓國和中國的研發權益，將在韓國和中國進行FLX475的1/2期臨床試驗和治療胃癌患者的2期臨床試驗，輔助RAPT公司展開的全球性臨床試驗。FLX475到底如何激發免疫系統消滅癌細胞？為何中國的特定癌症患者尤其可能從這一療法中獲益？日前，藥明康德內容團隊對RAPT公司的首席執行官Brain Wong博士進行了專訪。他分享了這款「first-in-class」口服癌症免疫療法的獨特之處，以及它可能為哪些患者造福。

免疫系統與癌細胞——「貓和老鼠」的遊戲

看過經典動畫「貓和老鼠」（又名湯姆和傑瑞，Tom and Jerry）的人們可能都還記得動畫的兩位主角湯姆貓和傑瑞鼠之間對抗中使出的層出不窮的手段。一定程度上講，癌細胞與免疫系統之間也在上演一場「貓捉老鼠」。免疫系統在發現癌細胞之後，會採取多種手段來消滅癌細胞，其中重要手段是通過激活識別癌細胞的CD8陽性T淋巴細胞。這些淋巴細胞能夠遷移到癌症組織中，殺死癌細胞。

圖片來源：123RF

而癌細胞也「使出渾身解數」，逃避免疫細胞的「追殺」。比如，它們會表達抑制T細胞激活的免疫檢查點蛋白（例如PD-L1），讓T淋巴細胞失活。針對免疫檢查點蛋白開發的抑制劑（例如PD-1抑制劑Keyturda和Opdivo，以及PD-L1抑制劑Tecentriq和Imfinzi）給癌症治療帶來了革命性的變化，成為目前癌症治療的支柱之一。

然而，癌細胞還有多種抑制免疫反應的手段，其中，腫瘤微環境是抑制T細胞活性的另一大重要因素。癌細胞可以釋放趨化因子（chemokines），募集調節型T細胞（Treg）從血液中遷移到腫瘤微環境中。Treg的作用是抑制CD8陽性T細胞的激活，它們和其它免疫抑制性細胞是構成腫瘤微環境免疫抑制特性的重要原因。

RAPT公司的研究人員發現，有些腫瘤組織中雖然充滿了CD8陽性T細胞，但是同時也聚集著很多Treg細胞。他們稱這些腫瘤為「高能」腫瘤（「charged」 tumor）。如果能夠降低Treg細胞的數目，是不是就可以「引爆」這些「高能」腫瘤，讓CD8陽性T細胞發揮它們的威力？

FLX475就是這樣的一款「first-in-class」口服癌症免疫療法。

FLX475——針對「高能」腫瘤的癌症免疫療法

Brian Wong博士介紹說，FLX475是一款阻斷Treg細胞表面的CCR4受體的口服小分子藥物。腫瘤細胞為了吸引Treg細胞從血液中遷移到腫瘤微環境中，會釋放趨向因子CCL22和CCL17。這些趨向因子通過與CCR4受體結合，吸引Treg細胞遷移到腫瘤微環境中，抑制CD8陽性T細胞的活性。

圖片來源：RAPT公司官網

FLX475通過與CCR4受體結合，減少Treg細胞向腫瘤微環境的遷移，改變了腫瘤微環境中Treg細胞和CD8陽性T細胞之間的平衡，恢復CD8陽性T細胞殺傷癌細胞的能力。與其它靶向Treg細胞療法的不同之處是，這款療法不會殺死Treg細胞和導致Treg細胞耗竭，因此它不會影響Treg細胞在身體其它部分的功能。那麼有哪些癌症患者攜帶著FLX475針對的「高能」腫瘤呢？能夠找到這些患者是RAPT公司與Hanmi公司達成研發合作的原因之一。

第一種導致癌症的人類病毒與「高能」腫瘤

50多年前，英國科學家Anthony Epstein, Yvonne Barr和Burt Achong在《柳葉刀》上發表里程碑式的研究，描述了第一種能夠導致癌症的人類病毒。這一病毒後來被命名為Epstein-Barr病毒（EBV）。後續研究發現，EBV與多種特定癌症類型相關，其中包括在中國更為常見的鼻咽癌和胃癌。

而且，EBV逃脫人體免疫系統「追殺」的一個方法也是通過募集Treg細胞。例如，EBV能夠提高被感染的人類B細胞中CCL17和CCL22的表達，從而構建「高能」腫瘤。因此，攜帶「高能」腫瘤的胃癌和鼻咽癌患者尤其可能從FLX475治療中獲益，這些患者在亞洲國家更為常見。

「雖然我們在進行全球性臨床試驗，不過能夠接觸到的‘高能’腫瘤患者仍然有限，」Wong博士說：「而這一合作能夠讓我們把這一療法帶給更多患者。」

病毒相關癌症患者是攜帶「高能」腫瘤的重要患者群體，那麼還有哪些癌症患者可能攜帶這些「高能」腫瘤呢？

進軍肺癌——如何將治療向治愈轉變？

Wong博士表示，RAPT公司利用其獨有的技術平台對不同癌症類型患者的遺傳信息進行了分析，分析結果表明，非小細胞肺癌（NSCLC）患者是最有可能攜帶「高能」腫瘤的癌症類型之一。肺癌是世界上，也是中國導致癌症死亡的首要因素。癌症免疫療法在治療肺癌方面已經取得了顯著進展。默沙東公司開發的重磅PD-1抑制劑Keytruda近一年里在中國三度獲批一線治療NSCLC患者。

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然而，PD-1/PD-L1抑制劑會導致癌細胞提高CCL17和CCL22的表達，從而吸引更多Treg細胞進入腫瘤微環境，抑制CD8陽性T細胞的活性。這是腫瘤細胞逃避免疫系統攻擊的適應方式，也為FLX475提供了進一步提高療效的機遇。將FLX475與PD-1抑制劑聯用，有望進一步增強抗腫瘤免疫反應。目前，RAPT公司計劃的臨床試驗中包括將FLX475與Keytruda聯用，治療特定癌症患者的臨床試驗。除了FLX475以外，該公司還在開發其它增強抗癌免疫反應的創新療法，包括GCN2和HPK1抑制劑。

▲RAPT公司的研發管線（圖片來源：RAPT公司官網）

談及如何為患者更快地開發出更好的療法，Wong博士表示發現能夠帶來顯著臨床療效的創新靶點非常重要，然而利用生物標誌物對患者群體進行分析，找出最能夠從創新療法獲益的患者亞群也是提高臨床開發成功率的關鍵因素之一。FLX475的研發道路正體現了這些原則。

發現正確的療法組合，不但能夠直接殺死癌細胞，而且可以釋放免疫系統的全部潛力，激發並且維持有效的抗癌免疫反應。Wong博士表示，這是將肺癌的治療模式從治療轉向治愈最具前景的途徑。

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參考資料:[1] RAPT Therapeutics Sees 「Charged」 Lung Cancer Tumors as Inviting Targets for Lead Drug FLX475. Retrieved December 4, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/rapt-therapeutics-sees-charged-lung-cancer-tumors-as-inviting-targets-for-lead-drug-flx475/[2] RAPT signs on with struggling Hanmi for Asian entrance of cancer therapy aimed at ‘charged tumors’. Retrieved December 4, 2019, from https://endpts.com/rapt-signs-on-with-struggling-hanmi-for-asian-entrance-of-cancer-therapy-aimed-at-charged-tumors/[3] RAPT Therapeutics. Retrieved December 4, 2019, from https://rapt.com/.[4] RAPT THERAPEUTICS AND HANMI PHARMACEUTICAL ANNOUNCE COLLABORATION TO DEVELOP AND COMMERCIALIZE FLX475 IN ASIA. Retrieved December 4, 2019, from https://investors.rapt.com/news-releases/news-release-details/rapt-therapeutics-and-hanmi-pharmaceutical-announce

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