SOPHIA研究：Margetuximab+化療，開闢HER2陽性晚期乳腺癌治療新途徑

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2019年第42屆聖安東尼奧乳癌研討會(SABCS®)於2019年12月10-14日在美國德克薩斯州聖安東尼奧召開，SABCS大會是基礎、轉化和臨床癌症研究專業人士的首要會議，因發表世界各地的最新乳癌研究數據而聞名全球。會議期間，Hope S.Rugo教授公布了SOPHIA研究的結果。

SOPHIA研究：Margetuximab+化療，開闢HER2陽性晚期乳腺癌治療新途徑健康第1張

研究背景

靶向人表皮生長因子受體2（HER2）單抗是HER2+乳癌患者的治療標準。但是，對於復發/難治性乳癌，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗和T-DM1治療進展後的選擇有限。

Margetuximab是一款FC片段優化的HER2單克隆抗體藥物。優化的Fc結構域增加了對激活型Fc受體（FcR）CD16A的親和力，並降低了對抑制型FcR CD32B的親和力。低親和力CD16A-158F等位基因（約85%人群）已知與曲妥珠單抗和其他抗體療法降低的臨床治療反應相幹。I期試驗中，M表現出可接受的安全性，抗腫瘤活性。

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研究方法

SOPHIA是一項頭對頭、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究，旨在評估margetuximab聯合化療對比曲妥珠單抗聯合化療用於既往經過抗HER2治療的HER2陽性轉移性乳癌患者的療效和安全性。2019年12月10-14日舉辦的聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）上公布了SOPHIA研究第二次中期總體生存分析的結果。

受試患者以1:1隨機接受每3周1次靜脈輸註15mg/kg劑量margetuximab（n=266）或每3周1次靜脈輸註6mg/kg（或8mg/kg的負荷劑量）曲妥珠單抗（n=270），同時接受4種化療藥物（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、長春瑞濱）中的1種藥物治療，用藥劑量按標準劑量。主要研究終點為中位無進展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）。

研究結果

意向性治療（ITT）人群包括536例患者（M，266；H，270）。與對照組相比，margetuximab+化療PFS延長（mPFS 5.8 vs 4.9個月；危險比[HR]為0.76；95％[CI]：0.59-0.98；P =
0.033）。研究者評估的中位PFS兩組分別為5.7個月和4.4個月（HR=0.71，P=0.0006），疾病進展或死亡風險降低29%。研究者還發現在攜帶CD16A 158F等位基因的亞組患者PFS更優（mPFS，6.9 vs 5.1 個月；HR，0.68；95％CI：0.52-0.90；P= 0.005）。

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兩組患者的客觀緩解率（ORR）分別為25.2%和13.7%，臨床獲益率分別為48.1%和35.6%。

首次中期分析顯示，在ITT人群中兩組的中位OS分別為18.9個月和17.2個月（HR=0.95，P=0.758），第二次中期分析顯示，兩組的中位OS分別為21.6個月和19.8個月（HR=0.89，P=0.326），CD16A / FF或 FV基因人群（n =
457）的HR為0.82（95％CI：0.58-1.17）。接受margetuximab治療的138例患者（52％）發生≥3級不良事件（AE），對照組為128例（48％）。margetuximab組39例（15％）發生嚴重AEs，對照組為46例（17％）。將介紹OS的第二個計劃中的中期分析（n = 270）以及更新的安全性。

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結論

margetuximab +化療對比曲妥珠單抗+化療可改善HER2陽性晚期乳癌患者的PFS。兩者安全性相當。攜帶CD16A 158F等位基因的患者獲益更大，這對HER2陽性轉移性乳癌患者具有非常重要的臨床意義。

Rugo教授來自加利福尼亞聖弗朗西斯科癌症中心，擔任該中心乳腺腫瘤科和臨床研究教育負責人。由Hope Rugo教授報告的SOPHIA研究作為本次大會最重要的口頭報告之一，其令人振奮的初步分析結果為多線治療後的HER2陽性乳腺癌開啟了一條新的治療途徑。

Hope RugoM.D.醫學教授，Professor of Medicine，乳腺腫瘤學和臨床試驗教育主任，Director， Breast Oncology and Clinical Trials Education，美國加利福尼亞大學舊金山分校海倫迪拉勒家族綜合癌症中心，University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center，San Fransisco， CA。

HER2陽性晚期乳腺癌治療現狀

Hope Rugo教授：首先簡單介紹一下HER2陽性乳腺癌的治療。總體而言，HER2陽性轉移性乳腺癌的治療在過去幾年有很大進步，患者比以往生存更長更好。然而，部分患者經多線治療後疾病仍會進展，因此需要做更多的治療努力。2019 ASCO上CLEOPATRA研究公佈了其更新結果，該研究納入的均是未接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉移性乳腺癌，一線治療採用多西他賽+曲妥珠單抗對比多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，長期隨訪持續顯示，加入帕妥珠單抗後生存獲益始終存在，很大一部分患者8年隨訪後仍處於疾病無進展狀態。這項研究結果清楚的顯示，未接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者有機會獲得長期無進展生存。

此外二項隨機III期研究也證實，二線治療時，與標準治療卡培他濱+拉帕替尼或參研醫生選擇的其他標準治療相比，T-DM1可改善生存。然而二線之後究竟哪些治療更優目前尚不清楚，卡培他濱+拉帕替尼以及其他酪氨酸激酶抑製劑都在評估之中。口服酪氨酸激酶抑製劑對有腦轉移患者俱有一定優勢，因為這類藥物能夠穿過血腦屏障，T-DM1對腦轉移乳腺癌也有一定治療作用。對於大多數患者，二線治療後的選擇與主診醫生直接相關，因此化療藥物選擇多種多樣，繼續靶向HER2治療為優選，口服酪氨酸激酶抑製劑也屬於備選藥物之一。

SOPHIA研究背景

Hope Rugo教授：2019 ASCO會議上我作了SOPHIA研究的口頭報告，SOPHIA研究中的患者均是至少接受過二次抗HER2治療、1~3線化療後進展的轉移性乳腺癌，給予新型抗HER2藥物margetuximab聯合化療或曲妥珠單抗聯合化療，對二者療效進行比較。Margetuximab是一種新的Fc工程化的靶向HER2的抗體，具有免疫活化作用。眾所周知，編碼IgG的FcγR的基因具有多態性，這種多態性既影響活化受體也影響抑制性受體，部分多態性可以增加FcγR與Fc的親合力，部分卻可以使親合力下降，Margetuximab經過工程化後能增加部分親合力下降的活化性FcγR與Fc的親合力，因此margetuximab在低親合力FcγR人群中可能有效性會有增加，此外工程化還使得margetuximab與抑制性的FcγR的親合力減少，以減少對宿主免疫系統的抑製作用。總體數據顯示，margetuximab作為抗HER2抗體，能夠進一步增加免疫反應，因此可能會增加抗腫瘤治療作用。

臨床前研究中將margetuximab與曲妥珠單抗相似的製劑相比較，margetuximab更能增加NK細胞的抗腫瘤作用，而NK細胞同樣具有不同的FcγR基因表型，無論是高親合力還是低親合力基因型的NK細胞的免疫活性均有增加，但特別的是margetuximab對低親合力表型NK細胞活性增加上似乎更優。在一項1期研究中，共納入24名轉移性HER2陽性乳腺癌患者，既往接受過多種治療，給予margetuximab治療後，治療反應率雖然只有17%，但一小部分患者目前仍在margetuximab治療中，已超過4年，這一結果讓人震驚。此外外周血單核細胞研究顯示，margetuximab 對T淋巴細胞也有活化作用，這一點進一步支持假說，即margetuximab具有免疫化活作用。

Margetuximab延長無進展生存，尤其是FcγR親合力下降患者

Hope Rugo教授：SOPHIA研究是一項隨機研究，納入了500餘名患者，分別接受margetuximab+化療治療或是曲妥珠單抗+化療治療，所有患者既往均接受過曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療，91%接受過T-DM1治療並發生疾病進展。SOPHIA研究顯示，margetuximab組患者的無進展生存較曲妥珠單抗組延長，並具有統計學意義，雖然絕對延長只有一個月，這項分析是由分析中心進行的獨立分析。

對亞組進行探索性分析，評估FcγR不同等位基因對治療作用的影響，初步結果顯示，似乎CD16A基因多態性對margetuximab治療有效性可產生一定影響，進一步評估發現，患者攜帶CD16A的F基因表型（CD16A 158F）時採用margetuximab治療的無進展生存獲益更多，CD16A的F表型可導致FcγR親合力下降。所以推測當FcγR親合力更高時，margetuximab可能會產生更高的治療活性，但與事實相反，攜帶高親合力的CD16A純合V基因表型（CD16A 158VV）患者採用margetuximab治療獲益似乎與曲妥珠單抗治療獲益相似。

此次ASCO大會上也報告了SOPHIA研究中總生存的初次中期分析結果，目前還沒有太多達到分析要求時的事件發生，意向性治療人群中二組的總生存暫時無顯著性差別，但探索性分析發現，CD16A的F表型患者的總生存明顯不同於其他患者，當然就此得出結論為時尚早，因為現在只是初次中期分析，計劃在2019年下半年將進行第二次中期分析，並於年末報告結果。但現有數據結果非常令人激動，提示由於Fc工程化，使得margetuximab在FcγR的CD16A的F基因表型患者中產生了更多的治療獲益。

SOPHIA研究同樣關注了margetuximab治療的安全性問題，總體與曲妥珠單抗相似，唯一例外是輸注相關反應增加，但可通過預先藥物治療而很好的控制，其實這很容易理解，因為接受曲妥珠單抗治療的患者既往使用過該藥治療，所以較少出現輸注相關反應。

總之，margetuximab作為一種新型的Fc工程化抗體，臨床前數據和1期研究數據顯示具有更強的增加免疫系統的作用。在這項3期研究中，初步結果也證實可以適度改善所有意向性治療患者的無進展生存，對預先設定的亞組CD16A的F表型患者的

參考文獻：

GS1-02. Phase 3 SOPHIA study of margetuximab + chemotherapy vs trastuzumab + chemotherapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior anti-HER2 therapies: second interim overall
survival analysis

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>SOPHIA研究：Margetuximab+化療明顯改善經治HER2陽性乳癌

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