如何攻破乳癌內分泌治療耐藥？大咖為您解答 | 現場報導

不想錯過界哥的推送？

戳上方藍字「醫學界腫瘤頻道」關註我們

…

乳癌內分泌治療的未來和挑戰！

內分泌治療是雌激素受體陽性(ER+)乳癌的主要治療手段，但是大部分患者可能對內分泌治療產生原發性和繼發性耐藥。因此，開發有效的治療方案以延長或恢復其對內分泌治療的敏感性對晚期ER+乳癌患者至關重要。在12月10日至14日舉行的聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）上，與會專家探討了乳癌內分泌治療的未來前景和目前面臨挑戰。

…

隨著晚期乳癌治療的發展，針對ER+乳癌患者，近幾十年開展了大量的研究，其治療藥物也越來越多，從1977年他莫昔芬登陸美國市場，到如今的雌激素受體拮抗劑氟維司群的上市，再到首個PI3K抑制劑Alpelisib的獲批，使得越來越多的ER+乳癌患者從中獲益。

聯合治療讓CDK4/6抑制劑更有效

乳癌的發生與細胞周期的調控密切相幹，尤其在ER+乳癌中。細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）信號通路可促進腫瘤細胞周期的持續運轉，加速細胞生長。CDK4/6抑制劑有效地阻止腫瘤細胞從G1期進展到S期。CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療可以有效改善復發轉移性乳癌(MBC)患者的總生存期（OS）。

PALOMA-2研究非常重要，它是第一個證實CDK4/6抑制劑能夠延長患者生存期的Ⅲ期臨床研究，也是第一個將HR+晚期乳癌患者的中位無進展生存期（PFS）延長超過2年的Ⅲ期臨床研究。

而另一項Ⅲ期臨床研究MONALEESA-2表明，無論PIK3CA或TP53突變狀態、Rb、Ki67或p16蛋白質總表達、CDKN2A、CCND1、ESR1的mRNA水平如何，CDK4/6抑制劑ribociclib均可獲益。

Ⅲ期研究MONARCH2則探索了氟維司群聯合Abemaciclib用於內分泌治療耐藥後的HR+/HER2-的晚期乳癌患者的療效。結果顯示，Abemaciclib+氟維司群組患者相比安慰劑組可顯著延長PFS。

而另一個Ⅲ期研究PALOMA3評估了CDK4/6抑制劑哌柏西利+聯合氟維司群方案用於內分泌耐藥後HR+/HER2-晚期乳癌患者。結果顯示。在ITT人群中，哌柏西利+氟維司群相比安慰劑+氟維司群組，可顯著延長患者PFS（9.5 vs 4.6個月，P<0.001）。

CDK4/6抑制劑是ER+MBC一線、二線的標準用藥，自批準以來在全球的普及率非常高。但是，盡管CDK4/6抑制劑對ER+MBC有一定的效果，但有些患者還是發生了疾病進展。

因此，人們進行了新的探索，在CDK4/6抑制劑的基礎上，聯合了免疫治療。目前已經開展了Ⅱ期PACE研究，在既往CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療進展後的患者中，採用CDK4/6抑制劑聯合免疫治療，顯示了CDK4/6抑制劑與免疫治療的協同作用。相信未來CDK4/6抑制劑聯合免疫治療的前景會非常廣闊。

如何攻破內分泌治療耐藥？

根據臨床耐藥模式的不同，可將內分泌治療耐藥分為原發性耐藥和繼發性耐藥，如何進一步提高內分泌治療療效、克服內分泌耐藥，已成為國內外研究的熱點。目前，已經有多個靶向治療藥物的臨床研究在克服內分泌耐藥上取得了成功。

PI3K抑制劑

PI3K抑制劑是繼CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑上市後的第三個作用於HR+晚期乳癌的靶向治療藥物。SOLAR-1研究探索了Alpelisib聯合氟維司群顯著改善芳香化酶抑制劑（AI）治療後進展的ER+/HER2-晚期乳癌的PFS。研究結果顯示，Alpelisib+氟維司群在原發性及繼發性內分泌治療耐藥患者中均能改善mPFS。該研究告訴我們，對內分泌治療敏感的患者中PI3K通路的分析是有必要的。

BYLieve研究入組對象為攜帶PIK3CA 突變的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌患者，對CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療時或治療後發生疾病進展的患者給與Alpelisib聯合氟維司群或來曲唑治療。結果顯示Alpelisib+氟維司群和Alpelisib+來曲唑隊列的平均PFS為5.6個月，顯著獲益。

這兩項研究都顯示了PI3K抑制劑Alpelisib在CDK4/6抑制劑後線治療上的巨大潛力。

AKT抑制劑

FAKTION是一項雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗。入組患者接受氟維司群+Capivasertib或安慰劑治療直至病情進展或出現不可耐受的毒性反應。其主要目的是確定AKT抑制劑Capivasertib聯合氟維司群是否能延長經AI治療進展絕經後HR+/HER2-乳癌患者的PFS及OS。

研究結果顯示，Capivasertib 組和安慰劑組的中位PFS分別是10.3個月和4.8個月，達到了主要研究終點；OS分別是26.0個月和20.0個月，有顯著延長的趨勢。

雌激素受體調節劑

編碼ER的基因ESR1 突變影響著ER+乳癌的治療，其可能是ER+乳癌繼發性內分泌治療的耐藥機制之一。二代的非甾體選擇性雌激素受體調節劑（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）治療更高效，該藥物顯示出針對ER突變的活性。

在口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）elacestrant (RAD1901)治療ER+的乳癌患者的相幹研究中，22名入組患者在基線時符合RECIST可測量疾病標準，並且在該組中有6個患者證實部分緩解。

乳癌的內分泌治療的挑戰

大多數乳癌患者為激素依賴性腫瘤，因而內分泌治療已成為乳癌綜合治療的重要組成部分。但乳癌內分泌治療的患者依從性並不樂觀。

研究顯示，在乳癌的內分泌治療中，早期停藥和用藥不規范與乳癌患者的死亡率增加密切相幹。根據用藥依從性評分與內分泌治療後患者的無病生存期（DFS）進行比較，結果顯示依從性評分≥90%的患者，5年DFS率更高，為98.9%。

為什麼會出現患者內分泌治療依從性下降的現象呢？是經濟原因還是副作用困擾？

一項針對處方總金額與用藥依從性相幹的調查研究顯示，處方總金額越高，患者的用藥依從性越低。當患者更換更加便宜的藥物後，依從性會有所增加。此外，患者家庭總資產越高，用藥依從性越好。

…

處方總金額與患者依從性

該如何增加患者的依從性呢？隨機臨床試驗SWOG探討了利用簡訊提示對乳癌患者使用AI的影響。研究人員對使用AI的乳癌的患者進行手機簡訊提示，每周2次，持續36個月。研究結果顯示，相比沒有進行簡訊提醒的乳癌患者，收到簡訊提醒的患者依從性更好。

副作用也會影響患者的用藥依從性。早期乳癌患者接受AI治療的依從性受AI帶來的相幹肌肉骨骼症狀的影響，相比其他副作用，因肌肉骨骼導致的疼痛而終止用藥的患者較高。

SWOG
S1202研究顯示，早期乳癌患者使用度洛西汀治療AI誘發的關節痛有一定效果。該研究納入接受AI治療的絕經後早期乳癌患者，患者平均關節疼痛評分≥4分，在開始AI治療後出現或加重。患者隨機分為度洛西汀組和安慰劑對照組，治療13周，主要研究終點為12周平均關節痛。結果顯示，接受度洛西汀治療患者平均疼痛評分較安慰劑低0.82分，此外，度洛西汀對關節痛、關節僵硬、疼痛干預等也有一定優勢。

除了度洛西汀，Omega-3脂肪酸（O3-FAS）也可以有效地減少風濕性疾病所致關節痛，並降低血清甘油三酯濃度。

安慰劑對照、多中心、隨機研究SWOG S0927評價了O3-FAS在控制AI引發的肌肉骨骼疼痛方面的作用。研究結果顯示，與基線相比，O3-FA組關節疼痛評分得分在第12周下降了1.74分，24周後下降了2.22分，而安慰劑組分別下降了1.49分和1.81分。也就是說，使用O3-FAS和安慰劑，均可對AI引起的關節痛有顯著改善，但兩組間差異無統計學意義。

此外，接受O3-FA治療的患者的甘油三酯水平明顯下降，而安慰劑組保持不變（P = 0.01）。高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，或C反應蛋白水平兩組間無明顯差異。

總結

乳癌已經進入精準治療時代，目前，針對已經找到突變靶點的患者可以選擇CDK4/6抑制劑、PI3KCA抑制劑、AKT抑制劑以及第二代SERD等進行治療。

AI是常見的晚期乳癌患者內分泌治療的常用藥物，其依從性差是臨床常見的現象，會影響患者的治療效果，針對其價格和副作用，醫生應有針對性的進行干預，保證患者的良好用藥依從性。

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：Sunny

責任編輯：Sharon

版權申明

本文原創 轉載須經授權

– End –

征 稿

歡迎投稿到小編信箱：[email protected]

請註明：【投稿】醫院+科室+姓名

來稿以word文檔形式，其他不予考慮

>如何攻破乳癌內分泌治療耐藥？大咖為您解答 | 現場報導