SABCS乳癌重磅研究進展，速來圍觀

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2019年國際乳癌重量級學術活動的「收官之作」——第42屆聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）於12月10日-14日在美國盛大舉行。 本次會議發布了哪些乳癌領域的重要研究結果，又將對乳癌的臨床治療帶來怎樣的改變？來隨我一起先睹為快吧！

HER2靶向治療

PD4-07.

曲妥珠單抗/帕妥珠單抗固定劑量復方皮下制劑治療HER2陽性早期乳癌：一項III期多中心、開放性、隨機雙臂研究FeDeriCa的主要分析結果

背景：與曲妥珠單抗（H）+化療（CT）相比，靜脈注射帕妥珠單抗(P IV)+曲妥珠單抗(H IV)聯合化療(CT)可改善HER2陽性乳癌患者的結局。現研發出一種新型的皮下(SC)制劑，首次將曲妥珠單抗和帕妥珠單抗與重組人透明質酸酶結合。這種即用型固定劑量復方制劑(PH FDC)的給藥方式為大腿皮下注射5-8分鐘。III期HannaH研究業已明確了H
SC的劑量，Ib期研究(NCT02738970)確定了P SC的劑量。本研究報告了來自FeDeriCa的首個結果，該研究在接受新輔助-輔助治療的HER2陽性早期乳癌患者中，比較了這一新型SC PH FDC與H IV+P IV的藥代動力學、有效性和安全性。

方法：經中心確認的HER2陽性侵襲性乳癌患者（腫瘤>2cm，或淋巴結陽性；II-IIIC期）以1:1的比例隨機接受8個周期的H IV（負荷劑量8mg/kg，維持劑量6mg/kg）+P IV（負荷劑量840mg，維持劑量420mg）聯合化療（A組）或PH FDC（負荷劑量：P SC1200mg、H
SC600mg，維持劑量均為600mg）聯合化療（同A組）（第5-8個周期，q3w)（B組）的新輔助治療。

化療方案是研究者選擇的4個周期劑量密集型多柔比星+環磷酰胺q2w→4個周期紫杉醇qw（共計12周），或者4個周期多柔比星+環磷酰胺q3w→4個周期多西他賽q3w。術後，患者按照隨機分組繼續接受抗HER2治療、完成18個周期的療程。

研究的主要目的是觀察第8周期給藥前PH FDC中P的血清谷濃度(C_trough)相較於P IV的非劣效性[幾何均值比（GMR）90%置信區間（CI）下限的NI界值：≥0.8]。關鍵次要目的是比較第8周期給藥前PH FDC中H與H
IV血清谷濃度的NI、乳腺和腋窩的總體病理學完全緩解率（ypT0/is，ypN0；tpCR）以及安全性[主要心臟事件定義為心力衰竭（紐約心臟協會NYHA III+IV級）伴顯著左心室射血分數（LVEF）下降、心源性死亡；次要心臟事件定義為經確認的LVEF自基線下降10%∽50%]。

結果：自2018年6月14日至2018年12月24日，在122個研究中心對500例患者進行了隨機化。截至2019年7月4日，A組和B組分別有242例患者(96.0%)和234例患者(94.4%)完成了新輔助治療。兩治療組的基線時人口統計學特征和疾病特征較為均衡。

該研究達到其主要終點：P GMR為1.22(90%CI 1.14-1.31)，90%CI下限高於預設的NI界值0.8。H GMR為1.33(90%CI1.24-1.43)，符合NI標準（見下表）。兩組的tpCR率相當[A組59.5%（95%CI 53.2-65.6）;B組59.7%（95%CI
53.3-65.8）]，與其他P+H聯合化療研究的結果相似。兩組包括心臟安全性在內的總體安全性相似，安全性與其他P+H聯合化療研究的結果相符。

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結論：該研究證實，SC PH FDC第8周期給藥前的P+H血清谷濃度非劣於P IV+H IV，且有效性及安全性相當。PH FDC為HER2陽性乳癌患者提供了一種更快捷、更簡單的P+H給藥方式。

PD10-02.

ATEMPT研究(TBCRC033)：T-DM1 vs. 紫杉醇+曲妥珠單抗(TH)輔助治療患者報告結果

目的：ATEMPT試驗旨在確定輔助T-DM1（每3周一次，持續1年）治療I期HER2陽性乳癌的耐受性是否優於TH（紫杉醇每周一次×12周+1年曲妥珠單抗）。比較了兩種治療方法隨時間的患者自評結果(PRO)，包括生活質量(QOL)、特定症狀和工作效率。

方法：患者隨機(3:1)接受T-DM1或TH治療，並在開始治療後基線（第1天）、第3周、第12周以及第6、12和18個月完成PRO評估。調查包括FACT-B、患者神經毒性調查問卷(PNQ)、鹿特丹症狀檢查表(RSCL)、掉髮患者評估、工作效率和活動障礙問卷：特定健康問題(WPAI：SHP)。

結果：469/497(94%)例患者（363例接受T-DM1治療，106例接受TH治療）在任意時間點完成調查，範圍從基線時的100%至18個月時的79%。中位年齡為56歲（23-85）。在QOL和其他相幹症狀方面，各組隨時間出現不同的惡化和恢復模式。

與T-DM1組相比，TH組的平均總FACT-B評分顯著較低，這表明從基線期到12周時QOL較差（每個時間點p<0.001）；6個月和12個月時兩組的平均評分相似，18個月時TH組再次顯著偏低。TH組12周時的相對於基線平均變化最大和總體FACT-B評分最低。

在接受T-DM1治療的患者中，中度至重度感覺神經病變在12周時為8%，在18個月時達到最高水平15%。相比之下，接受TH治療的患者中，中度至重度感覺神經病變在12周時為35%，18個月時為26%（12周時p<0.001，18個月時p=0.018）。T-DM1組的第12周掉髮率為13%，TH組為77%(p<0.001)。

基線、3周和12周時TH組的平均軀體症狀痛苦較大，1年時T-DM1組的平均軀體症狀痛苦較大，TH組在12周時報告的症狀痛苦最大。入組時兩組的心理痛苦都最大，但TH組在基線、12周和18個月時顯著大於T-DM1組（6個月和12個月時兩組相似）。

兩組對活動水平損害的影響有限。12周時TH組的就業比率最低（TH組49%，T-DM1組61%，p=0.074），3周和12周時健康治療導致的工作時間缺失百分比、工作時損傷百分比、總體工作損傷百分比和活動損傷百分比存在顯著差異，均有利於T-DM1組。

結論：接受T-DM1與TH治療的I期HER2陽性乳癌患者之間的PRO存在差異。T-DM1治療患者的生活質量較好，神經病變和掉髮較少，工作效率較高，尤其是在治療的前12周，更重要的是，差異在長期隨訪中是持續存在的。

P5-06-02.

HER2陽性早期乳癌新輔助化療加抗HER2治療後的病理學完全緩解(pCR)和預後

背景：達到pCR（乳房和腋窩）對早期乳癌患者的無事件生存期(EFS)和總生存期(OS)具有很強的預後意義(Cortazar 2014)，調節治療可改善未實現pCR的HER2陽性疾病患者的長期結局(Von Minckwitz 2019)。我們試圖在含化療加抗HER2治療的新輔助系統性治療後達到和未達到pCR的患者中，研究EFS和OS的預後因素。

方法：使用了來自11項HER2+早期乳癌新輔助治療試驗中隨機分配的3710例患者的個體數據，這些試驗入組的患者數量均≥100例，具有可用的pCR、EFS和OS數據，且隨訪時間≥3年。我們分別針對激素受體(HR)陽性和HR陰性疾病，達到pCR(pCR+;
ypT0/is，ypN0)和未達到pCR(pCR-)的患者，使用分層（按試驗和治療）Cox模型評估基線臨床腫瘤大小(cT)和臨床淋巴結狀態(cN)作為預後因素。

結果：觀察組患者的治療效果明顯優於對照組，差異具有統計學意義(p<0.05)。總體中位隨訪時間為61.2個月。該表根據HR和pCR顯示了OS（5年OS率）的風險比和5年Kaplan-Meier估計值。觀察到的EFS結果相似。在大多數亞組中，包括pCR+患者中，cT(1-2 vs. 3-4)和cN(cN- vs. cN+)是OS的獨立預後因素。

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結論：這些結果證實了達到pCR的患者比沒有達到pCR的患者具有更好的長期結局，而且傳統的不良預後特征，如腫瘤大小和淋巴結狀態，即使在pCR後仍然是重要的，沒有明確的證據表明，在達到pCR的患者與未達到pCR的患者中，不利特征（cT3-4或cN+）的相對影響是不同的。

P4-10-11.

PIK3CA狀態是PI3K/AKT/mTOR信號通路靶向藥物治療獲益的預測因素：一項隨機試驗的薈萃分析

背景：已經開發出許多不同PI3K/AKT/mTOR通路的靶向藥物。盡管這些通路發生突變很常見，但大多數的乳癌隨機試驗都是在未選擇激活通路的患者中進行的。這裡探索了PIK3CA和AKT突變在以這些信號通路為靶點的藥物隨機試驗中的預測價值。

方法：我們在PubMed中檢索以PI3K/AKT/mTOR信號通路為靶點的藥物在轉移性乳癌中的隨機試驗。合格的研究需要根據腫瘤標本或循環腫瘤DNA中PIK3CA或AKT狀態的存在與否來報告療效數據。在PIK3CA或AKT突變型和野生型組中，獲取無進展生存期(PFS)的風險比(HR)，並使用通用反向方差和隨機效應模型進行薈萃分析。根據實驗藥物的作用機制進行敏感性分析。

結果：在確定的15項研究中，10項研究（包括3615例患者）符合分析條件。研究包括泛PI3k抑制劑(n=5)、α特異性PI3k抑制劑(n=1)、AKT抑制劑(n=2)和mTOR抑制劑(n=2)。大約38%的患者有PIK3CA或AKT突變。與野生型相比，PIK3CA或AKT突變患者使用PI3K/AKT/mTOR信號通路靶向藥物可顯著延長PFS
(HR=0.61, 95%CI：0.50-0.75 vs HR=0.83, 95%CI：0.67-1.02, p=0.04)。在敏感性分析中觀察到類似結果（見表）。

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結論：

靶向PI3K/AKT/mTOR通路的藥物在乳癌中的獲益似乎僅發生在PIK3CA或AKT突變的患者中。這些藥物未來的試驗應僅在這些的患者中進行。

PD5-10.

免疫標誌物對HR+/HER2+早期乳癌患者接受新輔助降階T-DM1或曲妥珠單抗聯合/不聯合內分泌治療的應答的影響：WSG-ADAPT-HER2+/HR+試驗的子項目

背景：在高度異質性HER2+乳癌患者中，pCR(ypT0/is/ypN0)與改善預後相幹。前瞻性、II期、三臂、新輔助治療WSG HER2+/HR+試驗(ADAPT-TP)顯示，4 x T-DM1+/-ET後的pCR率約為41.0%，曲妥珠單抗+ET後的pCR率為15%。

ADAPT-TP的預設分析顯示了一些對pCR有影響的生物標誌物，如PIK3CA突變狀態、HER2富集亞型（通過PAM50分析）、Bcl-2和最顯著的免疫生物標誌物（如CD8/腫瘤中心）。尤其是，在基線和/或一個周期(3w)的新輔助治療後，較高的CD8蛋白表達水平有利於pCR。此外，CD8和PDL1動態是早期治療應答的指標，動態應答本身有利於pCR。免疫生物標誌物的影響表明，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)可作為降階抗HER2治療的預測標誌物，尤其是T-DM1。

方法：對基線(TIL-0)和第3周(TIL-3)獲得的組織進行半定量、3次TIL測量。在每個時間點，使用三次測量的中位數進行分析。通過免疫組化(IHC)檢測兩個時間點基線時的mRNA獲得CD8和PD-L1表達測量值。使用logistic回歸、秩相幹、t和卡方統計分析半定量TIL-0 / TIL-3水平與pCR以及其他臨床/病理檢測之間的關聯。

結果：TIL-0和TIL-3分別在355/375例和301/375例隨機化患者中可用。TIL-0、TIL-3和TIL-動態（從TIL-0增加到TIL-3）與CD8和PD-L1（包括動態）和臨床因素（腫瘤大小、淋巴結狀態、雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）狀態、分級、患者年齡、Ki67和絕經狀態）的關聯顯示了一些顯著的相幹性：在兩個時間點，TIL-0和TIL-3均與CD8（中心，而不是侵襲性邊緣）和PD-L1的IHC測量值至少中等程度相幹。在第2周期，TILs和CD8的相幹性很強，尤其是T-DM1組（r=0.7，p<0.001)。mRNA的CD8與TIL-0中等相幹。在兩個時間點，臨床因素與TILs之間的相幹性均較弱。

這些影響pCR的已知因素提示TILs可能與pCR直接相幹；使用標準化TIL-0的logistic回歸分析顯示，在T-DM1組中TIL-0的pCR比值約為1.4，但在整個隊列中並非如此。尤其是，接受T-DM1治療且TIL0為40%（約8%）的患者的pCR為70%，而其他患者的pCR為40%（p=0.016)。我們觀察到在T-DM1治療期間TILs的動態增加約10%。然而，這些動態增加和TIL-3均與pCR無顯著相幹性（與第2周期CD8蛋白表達相反）。

解釋：據我們所知，這些是關於接受降階抗HER2治療的HR+/HER2+乳癌患者中TIL和TIL動態預測價值的首個前瞻性數據。在接受T-DM1治療的患者中，非常高的TIL水平(>40%)與極好的pCR率之間70%相幹。然而，與TIL相比，CD8表達和CD8動態變化對降級治療的有效性具有更強的預測性，盡管基線和/或治療中的TILs作為非選擇性HER2+乳癌患者的改善預後以及提高對（雙重）抗HER2治療（聯合或不聯合化療）的敏感性的標誌物具有良好的數據。在得出關於TILs在早期HER2+乳癌患者中的臨床影響的最終結論之前，需要進一步研究靜態和動態免疫標誌物（根據HR+和HR-/HER2+亞型）。

內分泌治療

GS4-01.

已完成輔助AI（芳香酶抑制劑）治療的絕經後/HR陽性乳癌患者繼續來曲唑強化內分泌輔助治療-NSABP B-42研究10年隨訪結果

背景：NSABP-B42研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，旨在探索對於已完成5年內分泌治療的患者，繼續5年來曲唑強化內分泌輔助治療是否可以改善無病生存（DFS）。該研究共納入3966例絕經後I-III期HR陽性乳癌患者（AI起始治療5年或他莫昔芬起始治療≤3年序貫AI治療共5年後無疾病復發），隨機給予來曲唑2.5
mg/d或安慰劑強化內分泌輔助治療5年。起初分析發現，5年來曲唑強化輔助治療未改善DFS和OS，但是來曲唑強化輔助能夠改善無乳癌間期和遠端復發率。此次報導更新了10年隨訪結果。

方法：按照淋巴結狀態，既往他莫昔芬治療史，和基線期DEXA-T（骨密度）評分（＞-2.0，≤-2.0）進行分層。主要研究終點是DFS，次要終點包括OS、BCFI（復發或者發生對側乳癌事件）、骨質疏松骨折（OF）事件等 。療效差異通過分層Log查驗和Cox風險模型評估，顯著性差異預設為0.05。

結果：

• DFS：中位隨訪時間為9.3年。與安慰劑組比較，來曲唑顯著改善DFS，使復發風險下降16%（HR=0.84; 95% CI 0.74-0.96; p=0.011）。並且，基線期骨密度評分≤2（HR=0.63; 95% CI 0.49-0.82）和＞2（HR=0.93; 95% CI
  0.80-1.09）的患者，來曲唑輔助治療獲益明顯不同（p=0.013）。另外，與安慰劑組比較，來曲唑組使BCFI風險顯著降低26%，遠端復發風險顯著降低29%。

• OS：來曲唑組與安慰劑組無顯著性差異(HR=0.97, 95% CI 0.82-1.16; p=0.77)。

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• 安全性：較安慰劑組，來曲唑組未顯著增加至發生OF的時間和總體動脈血栓發生率。

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結論：較安慰劑組，5年來曲唑強化輔助顯著改善了DFS，但OS仍未達到顯著性差異。與既往結果相同的是，來曲唑顯著降低了BCFI和遠端復發發生風險。

GS4-03.

利用CTS5評估來自TAILORx 研究的HR陽性/HER2陰性和淋巴結陰性患者的遠端復發風險

背景：CTS5是一套臨床病理學測算工具（淋巴結狀態、腫瘤大小、分級和年齡），用來評估激素受體陽性，絕經後女性乳癌患者5年內分泌治療後遠端復發風險。CTS5是以ATAC(阿那曲唑、他莫昔芬，單藥或聯合用藥)研究為訓練集創建的(n=4735)，並以BIG
1-98研究為驗證集(n=6711)驗證其有效性。此次報導旨在驗證CTS5是否能夠評估參與TAILORx臨床研究的患者輔助治療後5年的遠端復發風險。

方法：10273例ER陽性，HER2陰性和淋巴結陰性患者被招募到TAILORx研究，根據復發風險評分和治療方案（內分泌治療或者化療-內分泌治療），隨機分為4組。主要研究終點：遠端復發；根據化療情況進行分層。Cox風險模型被用來評估CTS5的作用，K-M曲線被用來評估9年遠端復發風險。

結果：

• 5年輔助治療後中位隨訪時間是2.9年，相比較其他三組，D組（RS 26-100, 化療-內分泌治療）CTS5 預測效能更高（中位 CTS5 3.09 vs. 2.82, P<0.001）。總體而言，CTS5能夠高度預測化療組的晚期遠端復發風險（見表）。

• 根據CTS5評估，5385例患者（72.9%）被分到低度風險組，1836 例患者（25.0%)）被分到中度風險組，132 例患者（2.1%）被分到高度風險組。然後根據分組情況：CTS5不能評估A組（RS 0-10，內分泌治療）晚期遠端復發風險，但能夠高度預測B組（RS 11-25，內分泌治療）和C組（RS 11-25, 化療-內分泌治療）以及D組（RS
  26-100，化療-內分泌治療）的晚期遠端復發風險（見表）。

• CTS5能夠高度預測≥50歲患者的晚期遠端復發（HR=1.78 (1.48-2.14), P<0.0001），但是對於＜50歲患者的預測效能較小（HR=1.35 (1.01-1.82), P=0.046）。

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結論：TAILORx研究中ER陽性，HER2陰性，淋巴結陰性患者RS評分為0-25（內分泌治療）的晚期遠端復發風險較低，遠端復發率為3.1％（2.4-4.0），RS評分為11-100（化療-內分泌治療）的晚期遠端復發率為3.8％（2.9-4.8）。證實CTS5能夠評估來自TAILORx研究患者的晚期遠端復發風險，特別是對於50歲以上患者和/或RS（11-100）視為中度或高風險的患者。但對於僅接受5年內分泌治療的≤50的患者，CTS5對晚期遠端復發的預測效能較差，因此，將CTS5應用於更年輕的患者之前，需進一步探索和評估。

參考文獻

[1]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1977

[2]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1943

[3]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1420

[4]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1233

[5]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1989

[6]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1916

[7]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7946/presentation/1918

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