新藥排隊上市，難治型乳癌患者的福音？

文/張洪濤（賓夕法尼亞大學醫學院 副教授）

這種難治型乳癌疾病控制率97.3%？

在2019年乳癌大會（SABCS上出盡風頭的一款關於難治型乳癌新藥DS-8201，在治療HER2陽性轉移性乳癌患者的關鍵性2期試驗中，以其疾病控制率97.3%的驚人數據，成為這次大會的一個熱點。

12月的最後一周，根據在這次大會上公布的數據，FDA宣布，加速批準第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）共同開發，靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab
deruxtecan-nxki，曾用名DS-8201）上市，治療無法切除或轉移性HER2陽性乳癌患者。這些患者在轉移性情況下接受過2種以上抗HER2療法的治療。這款備受關註的創新ADC提前數月沖過了FDA審評的終點線。

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這是FDA今年批準的第三款抗體偶聯藥物。

而每年一次的乳癌研討會，更是吸引足了業內大咖以及病人的目光。這次研討會上披露的許多乳癌治療的新藥研制進展，令業界非常期待。

不過對於吃瓜大眾來說，對癌症的最大錯誤，是以為癌症都是一樣的病。

其實即便是發生在同一器官的癌症，比如乳癌，也可以分成很多亞型。同一亞型的乳癌，如果病理期不同，治療方法也不相同。

乳癌是中國女性最常見的惡性腫瘤。最常見的乳癌分型方法，是根據癌細胞表面所表達的蛋白來區分。所涉及的蛋白包括激素受體（HR）和人表皮生長因子受體 2（HER2），而激素受體又包括雌激素受體 （ER）和 孕激素受體 （PR）。根據癌細胞是否表達這些受體，乳癌可以分成如下4類：

· HR陽性, HER2 陰性

· HR陽性, HER2 陽性

· HR陰性, HER2 陽性

· 三陰性（ER-、PR-、HER2-）

把乳癌這樣分型，主要還是跟治療有關係。比如說對於HR陽性的早期患者，在手術根治腫瘤之後，如果復發風險比較高，就需要進行內分泌調節治療。而對於HER2 陽性的患者，則需要進行針對HER2的靶向治療。至於三陰性患者，除了化療之外，則沒有太多選擇。

但是醫學是在進步的。在美國的聖安東尼奧每年都會舉行一個乳癌研討會（SABCS），總結一下一年來乳癌治療的進展。今年是第42屆。

本次會議有什麼特別的亮點呢？

HER2陽性乳癌：中國與美國將同步執行標準治療方案

對於HER2陽性乳癌，不管是否有HR表達，都可以使用靶向HER2的治療。在美國，對於晚期HER2陽性患者的標準一線治療，是同時使用兩個抗HER2抗體（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗），並聯合化療進行治療。就在這個月，中國也與這個標準同步了，因為中國國家藥品監督管理局（NMPA）剛剛正式批準了帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和多西他賽，作為對HER2陽性轉移性乳癌患者的一線標準治療。

對於早期的HER2陽性患者，在手術之後，也可以使用兩個抗HER2抗體聯合化療來進行輔助治療。這個標準，中美還沒有同步，在中國，輔助治療還是只是曲妥珠單抗聯合化療。

DS-8201： 解決HER2陽性乳癌耐藥問題？

對於HER2陽性患者來說，HER2靶向治療聯合化療的效果已經很不錯了，但是遇到的問題是：如果患者在治療後復發或產生耐藥性，該怎麼辦呢？

所以，在進行臨床試驗的新藥，主要想解決的就是這個問題。

剛剛獲批的DS-8201是一個靶向HER2的抗體偶聯藥物(ADC)，在DESTINY-Breast 01臨床研究中，患者平均已經接受過6線治療方案，幾乎已經屬於無藥可救的末期了。但是，在接受了DS-8201治療之後，客觀緩解率（ORR）達到了60.9%，中位緩解時間（DOR）為14.8個月，中位無進展生存期（PFS）為16.4個月[1]。

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這個數據簡直是太靚麗了！它的藥品名取成Enhertuâ，發音是「摁HER2 」。摁是一個動詞，中文裡是用手按或壓的意思。不知道取這個名字的人，是不是一個中文高手，想表達「把HER2用力按在地上摩擦」之意？

當然，這只是一個比喻。HER2是一個細胞膜上的蛋白，要按也是按在細胞膜上摩擦，而從治療的分子機理上，是HER2受不了打擊，退入癌細胞內，把掛有化療藥物的「摁HER2」也帶入細胞，依靠化療藥物進行第二次打擊，把癌細胞殺死。

圖卡替尼：總生存期提高到21個月，明年上市 ？

在SABCS大會上，報導了一個口服型小分子HER2靶向藥圖卡替尼（Tucatinib），用於HER2陽性轉移性乳癌的治療。在這個HER2CLIMB研究中，患者同樣已經在之前接受過靶向治療，對照組使用安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱進行治療，一年無進展生存（PFS）率為12%，中位PFS為5.6個月，中位總生存為17.4個月。在治療方案中加入圖卡替尼後，患者一年無進展生存（PFS）率提高到33%，PFS提高到7.8個月，總生存為17.4個月也提高到21.9個月。

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圖卡替尼對於有腦轉移的患者也有療效，在已經出現腦轉移的患者中，圖卡替尼治療方案可以把疾病進展或死亡的風險減少52%。該藥將在明年上半年向FDA提交上市申請。

Margetuximab：中位總生存期優勢明顯

Margetuximab是一個新的HER2抗體，該抗體優勢是Fc區域進行過改造，提高了與Fc受體的結合力。在SOPHIA臨床試驗中，margetuximab和曲妥珠單抗進行了頭對頭的比較，聯合化療用於治療有轉移的乳癌。研究結果也在大會長進行了報導。

SOPHIA臨床研究中的患者，之前也同樣接受過多線HER2靶向治療，但是病情進展了。在入組進行治療後，margetuximab組中位總生存為21.6個月，略擅長曲妥珠單抗組的19.8個月，顯示出治療的優勢（1.8個月）。遺憾的是，這個優勢並未達到統計學上顯著性（p = 0.326）。

Fc改造過的margetuximab，應該最適合Fc受體（CD16A）基因型為158F的患者。對患者亞組分析發現，margetuximab對比曲妥珠的優勢確實在這些患者中更明顯，中位總生存從1.8個月增加到了4.3個月，統計學上的p值也更好（p = 0.087）。不過，這個p值還是沒有達到顯著性。

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根據SOPHIA臨床研究結果，預測margetuximab將獲得FDA批準，臨床適應症上將側重於CD16A基因型為158F的HER2陽性患者。

對於早期的癌症患者，在手術之前進行的化療等治療，被稱為新輔助治療。新輔助治療後如果能獲得病理性完全緩解（pCR），患者的預後將很不錯。

對於HER2陽性的患者，目前的新輔助治療是曲妥珠單抗聯合化療。在SABCS大會上，河北醫科大學第四醫院的劉運江教授團隊報導了一項研究，將阿帕替尼加入新輔助治療方案，可以提高患者的病理完全緩解率（pCR）：阿帕替尼組患者全部獲得病理性完全緩解（pCR：100%），對照組患者只有pCR只有50%。

阿帕替尼是國產酪氨酸激酶抑制劑，靶點為血管內皮生長因子受體2（VEGFR2），可抑制腫瘤新生血管生成。阿帕替尼作為新輔助治療的方案，值得進一步在更多的患者中進行研究。

三陰性乳癌：PD1聯合化療效果驚人

三陰性乳癌的治療在幾十年來，一直沒有什麼進展。本來HER2陽性的亞型是預後最不好的乳癌，不但惡性程度高，治療後病情也容易進展（惡化）。但是，自從有了HER2靶向抗體藥曲妥珠單抗之後，HER2陽性已經轉身成為乳癌裡較安全的亞型了。

「沉舟側畔千帆過」。三陰性乳癌就是那首沉舟，以前是最不惡性的乳癌，因為缺少新的治療性藥物，現在反而成了最惡性的亞型。

在PD-1/PD－L1抗體免疫治療出現以後，三陰性乳癌患者看到了一線曙光。根據IMpassion130臨床研究的結果，阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯合白蛋白紫杉醇，在 PD-L1>1%的患者中，總生存為21.9個月，高於PD-L1<1%的人群（OS: 11.4個月）[2]。

今年3月8日，FDA批準了阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯合白蛋白紫杉醇。用於治療PD－L1陽性的轉移性三陰乳癌。

在SABCS大會上，三陰性乳癌的治療進展，集中在早期患者的輔助治療和新輔助治療。

三陰性乳癌中國療法：復發風險降低，生存期延長

一項來自中國團隊的研究，是如安在早期三陰性乳癌患者術後，把輔助化療做到極致。這項由復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授牽頭，中國乳癌臨床研究協作組（CBCSG）開展的CBCSG-010試驗結果顯示，與常規的蒽環、紫杉類輔助化療相比，聯合卡培他濱的輔助化療能使患者5年無病生存率從80.4%提高到86.3%，疾病復發或死亡風險相對下降34%。

K藥可能獲批三陰性乳癌適應症？

對於早期的三陰性乳癌，可以在手術前進行新輔助治療。
本次會議公布的KEYNOTE-522研究，探討了在新輔助治療中加入PD－1抗體藥K藥能帶來的獲益。該研究入組了1174例三陰性乳癌患者，對照組使用了8個周期的紫杉蒽環新輔助治療，病理性完全緩解（pCR）比例為51.2%；在新輔助治療中添加K藥，pCR提高到64.8%，並且在腫瘤負荷大、病理分期晚、淋巴結陽性的患者中，K藥的獲益更明顯。同時，K藥的獲益與PD-L1是否陽性無關。

根據這個結果，K藥有可能獲批新的適應症，作為三陰性乳癌患者的新輔助治療。目前對新輔助治療中沒有獲得病理性完全緩解（pCR）的患者，手術後往往會繼續輔助治療，使用6-8個周期的卡培他濱進。如果K藥＋紫杉蒽環成為標準的新輔助治療，非pCR的患者是否還能從卡培他濱輔助治療獲益？這是一個後續需要搞清的問題。

提高新輔助治療的病理性完全緩解率，可以使用免疫治療，也可以使用其他靶向藥。根據河北醫科大學第四醫院的劉運江教授團隊的報導，阿帕替尼同樣可以作為三陰性乳癌的新輔助治療方案。與常規輔助化療相比，增加阿帕替尼可以將pCR從50%提高到75%。阿帕替尼組患者所發生的3級不良事件是手足綜合征(4.7%)、皮疹(4.7%)、高血壓(4.7%)，屬於可控。由於該臨床研究病例比較少，如果能通過更多的病例確認阿帕替尼新輔助治療的效果，對患者來說將是非常好的消息。

HR 陽性乳癌：CDK4/6抑制劑讓患者獲益明顯

對於HR陽性乳癌，長期以來主要是依靠內分泌治療。最近的進展是CDK4/6抑制劑，可以聯合內分泌治療，讓絕經前/圍絕經期HR陽性患者獲益。在MONALEESA-7臨床研究中，與單獨內分泌治療相比較，CDK4/6抑制劑瑞博西尼聯合內分泌治療幾乎把局部晚期患者的PFS延長了一倍，從13個月提高到23.8個月，風險降低45%（p ＜0.0001)
。同時，總生存（OS）也得到顯著延長，在治療後42個月時，對照組總生存率為46.0%，瑞博西尼組總生存率為70.2%，死亡風險降低 29% （ p =0.00973）[3]。

目前在美國，已經有三款CDK4/6抑制劑上市。2018年7月，第一款CDK4/6抑制劑愛博新在中國獲批上市，與芳香化酶抑制劑（一種內分泌治療）聯合使用，適用於治療絕經後HR陽性、 HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌。

但是有部分患者無法使用CDK4/6抑制劑， 比如不能耐受副作用（如過敏、骨髓抑制、胃腸道反應等），或者不能負擔治療費用。在2019年SABCS大會上，一項國內多中心Ⅱ期臨床研究給這些患者提供了另外一個選擇：mTOR抑制劑依維莫司。依維莫司已經獲FDA批準用於絕經後人群，但其在絕經前人群中的療效尚未明確。

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這項在國內多中心的2期臨床試驗（MIRACLE）證實，對於絕經前HR陽性晚期乳癌患者，依維莫司同樣可以改善患者無進展生存期、提高患者臨床受益率。研究一共入組了199例患者（依維莫司組101例，對照組98例）。初次分析的數據顯示，依維莫司組患者的PFS達到了19.2個月，顯著擅長對照組患者的11.0個月。

不僅如此，在使用來曲唑內分泌治療的對照組中，有50例患者發生病情進展後，換用依維莫司治療，有7例獲得部分緩解，客觀緩解率達14%。這個結果說明，對內分泌治療耐藥的絕經前患者，也可以使用依維莫司來進行治療。

簡單總結一下，這次SABCS大會是一個勝利的大會，除了剛剛獲批的DS-8201之外，預計還會有2-3個新藥或者新適應症會在近期獲得FDA批準。希望在來年裡乳癌的研究能再接再厲，給患者帶來更多的治療方案。

參考文獻：

1、Modi, S., et al., Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2019.

2、Adams, S., et al., Atezolizumab Plus nab-Paclitaxel in the Treatment of Metastatic Triple-Negative Breast Cancer With 2-Year Survival Follow-up: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncology, 2019.
5(3): p. 334-342.

3、Im, S.-A., et al., Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2019. 381(4): p. 307-316.

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