一年又一年，乳癌領域進展「小團圓」——王永勝教授和佟仲生教授盤點2019 SABCS新進展

2019年12月22日，由輝瑞公司主辦的「北中國新視角乳癌高峰論壇」在成都成功舉辦。恰逢2019年美國聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）（以下簡稱2019 SABCS）剛落下帷幕，論壇召開期間我們特別採訪了山東省腫瘤醫院王永勝教授和天津市腫瘤醫院佟仲生教授，分別盤點和分享2019 SABCS中早期和晚期乳癌研究亮點，以期為國內同道傳遞前沿進展，引發實踐思考，明確研究方向。2019
SABCS曬出一年的研究成就單，有令人欣喜的陽性結果，也有平淡無奇的陰性數據。研究者在與乳癌博弈的道路上，一路起起伏伏、跌跌撞撞。然而我們始終堅信，每個亞領域前進一小步，整個瘤種就向前邁進了一大步。本文整理訪談精要如下，以饗讀者。

高效篩查，找準「標尺」，精準加減

——期待早期乳癌治愈的春天

王永勝教授談2019SABCS早期乳癌

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Part 1局部治療篇

減毒美容，療效「硬核」不打折——科學地為放療做「減法」

放療進展方面，APBI IMRT Florence III期試驗結果公布，早期、低危乳癌患者保乳術後加速部分乳房照射（APBI，瘤床30 Gy/5次）對比全乳房照射（WBI，50Gy/25次、瘤床加量 10Gy/5
次）的10年隨訪數據顯示，10年同側乳腺腫瘤復發（IBTR）率兩組相當（3.9%對2.6%，P=0.39），差異無統計學意義；且APBI組不良反應（急性及晚期放療毒性）發生率和美容效果均顯著優於WBI組。基於此，結合既往部分乳房照射（PBI）對比WBI的其他研究數據以及美國放射腫瘤學會（ASTRO）、歐洲放射腫瘤學會（ESTRO）對PBI適用人群的定義，PBI應被視為早期、低危乳癌患者保乳術後放療的合理、標準選擇。

中危人群，如何篩查更經濟高效？

乳癌篩查方面，既往常規篩查手段主要為鉬靶、超聲檢查，高危人群（乳癌累計發生風險＞50%）採用核磁共振（MRI）檢查已被公認，而對於中危人群（乳癌累計發生風險為25%~50%），採用MRI篩查相對於鉬靶是否有更優的費用效果比（簡稱「費效比」），2019
SABCS中也進行了相幹報告。報告結論顯示，對有家族史的中危人群，MRI檢查對早期乳癌檢出率更高，進而降低化療比例；但也存在一定假陽性率，尤其是亞組分析中的絕經前人群。因此，選擇何種篩查手段、如何更好地降低費效比，臨床實踐中仍需個體化考慮；同時，隨著新型快速MRI技術的推廣應用，其篩查費效比有望進一步降低。

新輔助治療效果，如何更好地量度？

隨著乳癌新輔助治療理念的廣泛普及和藥物療效的不斷提升，病理完全緩解（pCR）率也在隨之升高。而如何更加精準地評估新輔助治療效果，進而判斷預後、指導後續治療策略，也一直是領域內研究熱點。2019
SABCS中，一項薈萃分析（摘要號：GS5-01）報告了新輔助化療後殘餘腫瘤負荷（RCB）與患者預後的關係。該研究結果進一步證實了RCB對不同分子亞型[三陰性乳癌（TNBC）、人表皮生長因子受體2（HER2）陽性、三陽性、luminal型]都具有良好的預測效能。這提示，國內同道在後續臨床實踐中應重視RCB的測算，並盡早將其作為新輔助治療效果評價的標準指標。

關於乳房病灶達到或接近影像學完全緩解（CR）後能否採用真空輔助多點穿刺活檢等微創病理學檢查替代手術標本判斷pCR，進而使部分患者豁免手術，2019 SABCS集中報告了4項相幹探索性研究，分別是RESPONDER試驗（摘要號：GS5-03）、一項匯總分析（摘要號：GS5-04）、NRG BR
005試驗（摘要號：GS5-05）和MICRA試驗（摘要號：GS5-06）。但結果均為陰性，假陰性率（FNR）高達17.8%~39.0%，陰性預測值（NPV）為75%~84%。因此，採用多點穿刺活檢替代手術標本為時尚早。

美國MD安德森癌症中心也正在開展一項前瞻性試驗，將新輔助治療後採用多點穿刺活檢顯示pCR的患者隨機分為手術組和放療組，期望觀察放療組中的假陰性患者能否從WBI及瘤床加量照射中彌補治療後獲益。正如前哨淋巴結活檢中也存在10%左右的假陰性率，但即使未行腋窩淋巴結清掃，遠期復發率也不到1%。盡管前述研究中多點穿刺活檢假陰性率高，但研究者仍應用發展和辯證的眼光審慎對待，不應全盤否定，可進行進一步探索。

Part 2全身治療篇

辯證取舍，加減得宜——HER2+乳癌輔助治療的「升階」與「降階」

HER2+乳癌輔助升階治療方面，2019
SABCS中公布了APHINITY研究二次中期分析結果，延長隨訪至6年，雙靶向治療組相較於單靶向治療組，由2017美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中公布的3年無侵襲性疾病生存（iDFS）率絕對獲益0.9%提升至6年iDFS率絕對獲益2.8%；淋巴結陽性亞組6年iDFS率絕對獲益進一步提升至4.5%；且HR+和HR-亞組均有獲益；兩組均未觀察到新的心臟不良事件。帕妥珠單抗在不久前進入了國家醫保藥品目錄，大大提高了雙靶向方案的可及性。

HER2+乳癌輔助降階治療方面，2019
SABCS中公布的ATEMPT試驗結果（摘要號：GS1-05）證實在Ⅰ期HER2+乳癌輔助治療中，抗體藥物偶聯物（ADC）T-DM1組復發事件較少，3年無病生存（DFS）率為97.7%，但提前終止治療事件率高於TH方案（紫杉醇+曲妥珠單抗）組。總體而言，該研究結果為不能耐受化療的患者提供了另一種選擇，但T-DM1費用較高，是否可作T-DM1短程治療後序貫曲妥珠單抗也是值得研究者探索的方向。

藥物更替，方案優化——內分泌治療的「時代印跡」

HR+/HER2-乳癌治療方面，2019 SABCS中公布了EBCTCG薈萃分析數據（摘要號：GS2-04），納入了110項研究、共86000例早期乳癌患者。結果顯示，2000年後診斷的患者完成5年內分泌輔助治療後遠期預後總體優於2000年前診斷的患者，其原因主要與內分泌治療藥物的更替、方案的優化等密切相幹。延長輔助內分泌治療5年的NSABP B-42研究10年隨訪結果也在2019
SABCS中報告，延長組DFS率顯著優於對照組（76.1%對72.1%），為國內外指南中對高危患者延長內分泌治療至10年的推薦進一步豐富了循證醫學證據，可能影響後續臨床實踐。但並非所有高危患者均能從延長內分泌治療中獲益，具體適用人群仍有待進一步明確。

一「陰」一「陽」，仁者見仁——TNBC輔助治療免疫升階路在何方？

TNBC的新輔助和輔助治療研究數據是2019
SABCS的重要亮點。由中國研究者聯合開展的CBCSG-010試驗5年隨訪結果在本次大會中報告，提示在紫杉/蒽環類藥物輔助治療方案基礎上增加卡培他濱可顯著改善TNBC患者5年DFS率（86.3％對80.4％，P=0.044），且耐受性良好。但哪些人群需要加用卡培他濱，仍待個體化考量，例如經新輔助治療未達到pCR的TNBC患者，已有研究數據顯示其加用卡培他濱後絕對獲益達11%左右。

針對TNBC新輔助治療的KEYNOTE-522研究和NeoTRIP研究均是對比單純化療方案與增加免疫抑制劑方案的療效，但兩項研究結果截然相反。KEYNOTE-522研究中，增加帕博利珠單抗組pCR率顯著高於單純化療組（64.8%對51.2%），無事件生存率（EFS）也有獲益趨勢（91.3%對85.3%）；且在高腫瘤負荷、淋巴結陽性亞組中pCR率提升越明顯，無論程序性死亡-配體1（PD-L1）表達陽性與否，帕博利珠單抗組均獲益。而NeoTRIP研究中，增加atezolizumab組pCR率與單純化療組相當（43.5%對40.8%），差異無統計學意義。兩項截然不同的研究結果提示我們，臨床實踐中制訂TNBC新輔助治療策略仍需綜合考慮免疫抑制劑種類、使用順序及時長，不同化療方案的聯合，生物標誌物篩選等多項因素。但無論如何，KEYNOTE-522研究的陽性數據為TNBC化療聯合免疫新輔助治療增加了信心，有望成為通往治愈的升階之路。

新藥發力，集腋成裘——駛向晚期乳癌患者預後改善的「燈塔」

佟仲生教授談2019SABCS晚期乳癌

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綻放亮點，傳遞希望——HER2+晚期乳癌治療新藥「圖鑒」

Tucatinib是一種HER2高選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），前期動物實驗中已顯示出與曲妥珠單抗聯用的良好近期療效。HER2CLIMB研究（摘要號：GS1-01）共入組612例HER2+晚期乳癌後線治療（既往接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或T-DM1治療）患者，中位隨訪14個月，曲妥珠單抗+卡培他濱+tucatinib組中位總生存（OS）期（21.9個月對17.4個月）、中位無進展生存（PFS）期（7.8個月對5.6個月）、1年OS率、1年PFS率均顯著優於曲妥珠單抗+卡培他濱+安慰劑組；且在腦轉移亞組中同樣顯著獲益（中位PFS期為7.6個月對5.4個月、1年PFS率為24.9%對0）。尤其對於後線治療的晚期患者及腦轉移患者，tucatinib組能獲得顯著優效結果，無疑是一項重要的成功，該研究於大會首日即被率先公布。期待tucatinib後續能向一線治療、新輔助及輔助治療中推進，盡早使患者獲益；同時期望研究者後續在篩選TKI獲益人群（例如腦轉移患者）方面深入探索。

針對既往接受過抗HER2治療的HER2陽性轉移性乳癌的另一項新藥（margetuximab）研究SOPHIA試驗結果（摘要號：GS1-02）也在本次大會中重磅公布。Margetuximab是一種FC片段優化的HER2單抗藥物。SOPHIA試驗頭對頭比較了margetuximab聯合化療與曲妥珠單抗聯合化療的療效與安全性，margetuximab組中位PFS獲得優效數據，中位OS兩組相當。佟仲生教授表示，盡管OS為陰性結果，但在晚期經治患者中獲得PFS陽性結果，仍顯示出這類新藥的巨大潛力，未來或可在聯合使用曲妥珠單抗/帕妥珠單抗等方向進一步探索。

本次大會中驚艷亮相的另一個新藥——DS-8201a的II期研究DESTINY-Breast01試驗結果（摘要號：GS1-03）也吸引了眾多關註。DS-8201a是曲妥珠單抗與新型拓撲異構酶I抑制劑喜樹堿衍生物DXd的ADC，通過將細胞毒藥物DXd靶向傳遞至腫瘤細胞內發揮作用，同時減少細胞毒藥物暴露，安全性更好。結果顯示，納入的184例T-DM1耐藥/難治性HER2+不可切除和（或）轉移性乳癌患者，既往接受過中位6線治療，客觀緩解率（ORR）達60.9%，臨床應用前景令人期待。

CDK4/6抑制劑方興未艾，免疫治療再添新證——HER2-晚期乳癌改寫結局勝利在望

針對芳香化酶抑制劑（AI）治療失敗的HR+/HER2-晚期乳癌的PEARL研究為臨床中這類內分泌治療失敗患者後續方案選擇（內分泌聯合治療/其他內分泌治療/化療）提供了重要參考。PEARL研究隊列2（Cohort
2）結果顯示，哌柏西利+氟維司群組與卡培他濱組中位PFS相當（7.5個月對10.0個月，P=0.537），差異無統計學意義；但中斷治療及嚴重不良事件發生率前者均更低。因此，單藥口服化療對這類患者也應是一個合理選擇；但細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑聯合內分泌治療方案在安全性方面更具優勢。

晚期TNBC總體進展有限，但durvalumab的SAFIR02-IMMUNO試驗結果也顯示出其作為維持治療有望改善TNBC或PD-L1陽性亞型患者結局的潛力。TNBC患者中durvalumab維持組中位OS達21個月，而化療組為14個月。

一年又一年，乳癌領域進展「小團圓」——專家歲末感言

佟仲生教授

CDK4/6抑制劑在國內乳癌治療臨床實踐中已積累了一定經驗，鑒於HR+乳癌患者良好的總體遠期預後，期待研究者在「後CDK4/6抑制劑時代」進行更多探索，包括CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑聯合內分泌治療、細胞毒藥物單藥等在一線及後線治療的應用。

王永勝教授

國內研究者近年來越來越多地亮相於國際學術舞臺，研究能力不斷提升，研究成果不斷積累，國際學術界不斷認可。許多全球的高級別臨床研究也納入了中國作為分中心，中國學者也擔任了一些試驗的主要研究者（PI）。同時，民族企業也在加速研發中國自主創新抗腫瘤藥物。這些積極的進步都為我們增添了攻克乳癌診療瓶頸與挑戰的信心，相信也將有力推進該領域的快速發展！

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編輯整理｜中國醫學論壇報 清揚

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