彭孝軍院士《AM》：光熱轉換效率高達88.3％的奈米粒子

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光熱療法（PTT）是一種典型的光子觸發療法，通過在可見或近紅外（NIR）光下由光熱劑（PTA）產生的局部加熱殺死腫瘤細胞。在現有的PTA中，吸收近紅外（750-1700
nm）的有機材料被認為是最有前途的PTA，具有改善的生物相容性，潛在的生物降解性和高再現性。光熱轉換效率（PCE）是PTA的關鍵特征，它直接確定PTT過程中的照射光強度。用於激發PTA的高強度光很容易對健康的皮膚和組織造成損害。迄今為止，有機PTA的最高PCE為64.7％，這是基於三甲苯二酰亞胺生色團的。對於這種PTA，仍然需要光強度為1 W
cm-2的近紅外激光（808 nm）照射來完全消融腫瘤，高於皮膚和組織的最大允許曝光（MPE）（808 nm，0.33 W
cm-2）。因此，提高PTAs的PCE水平，進一步降低照射強度，保證體內光療的安全性，已迫在眉睫。最近，大連理工大學的彭孝軍院士、孫文副研究員等，本文在氟化硼二吡咯（BODIPY）骨架的基礎上，通過在中間相（tfm-BDP）上引入-CF3無障礙轉子，合成了高達88.3%
PCE的PTA。該研究成果以題為「NIR Light-Driving Barrier-Free Group Rotation in Nanoparticles with an 88.3% Photothermal Conversion Efficiency for Photothermal Therapy」的論文發表在國際期刊Advanced
Materials上（見文後原文鏈接）。

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【圖文解析】

tfm-BDP的分子結構及腫瘤成像作用機制

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a） tfm-BDP的分子結構；b） 近紅外吸收可以通過無障礙旋轉-CF3基團來釋放熱量；c） 利用tfm-BDP奈米粒子在PA成像引導下進行自組裝和PTT的示意圖。

解析：在此，展示了基於BODIPY（tfm-BDP）的新型分子轉子的制備，其超高PCE為88.3%（圖1）。在基態和激發態下，tfm-BDP中的-CF3部分對旋轉沒有能量障礙。與先前PTAS中的受限旋轉的分子運動相比，這種新的自由旋轉模式促進了超有效的非輻射衰變，最大限度地將光轉換成熱。此外，tfm-BDP扭曲的分子骨架可以抑制平行梯形π-π堆積（H-聚集）。因此，在將tfm-BDP封裝到聚合物奈米粒子（NPs）中之後，即使在聚集狀態下，旋轉仍然是無障礙的。重要的是，當NPs通過靜脈注射積聚到腫瘤部位時，0.3
W cm-2的激光照射首次在體內實現了腫瘤的完全消融。tfm-BDP NPs的表征

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a）tfm-BDP、m-BDP和H-BDP的分子結構。b、c）三種試劑的吸收光譜和熒光光譜。d）tfm-BDP NPs的TEM圖像。e）使用DLS測量的tfm-BDP NPs的直徑。f）三種奈米粒子在水中的吸收光譜。g）不同濃度（5-50 μM）的tfm-BDP NPs在808 nm激光照射（0.3 W cm-2）下的光熱轉換。h）808nm激光照射下tfm-BDP
NPs和水的光熱圖像。i）不同曝光強度（0.1-0.8 W cm-2）808 nm激光照射下tfm-BDP NPs（5 μM）的光熱轉換。j）tfm-BDP NPs在五個循環加熱冷卻過程中的光熱穩定性研究。k）不同濃度tfm-BDP NPs的PA圖像。l）PA信號強度與tfm-BDP NPs濃度的線性關係。

解析：為了合成具有可調諧旋轉能壘的BODIPY PTAs，合成了三種具有不同取代基的類似物（H、CH3和CF3）（圖2a）。測量了三種分子的紫外-可見-近紅外光譜（圖2b）。此外，雖然H-BDP和m-BDP顯示出強烈的光致發光（PL），但tfm-BDP在不同溶劑中幾乎不存在（圖2c）。TEM圖像顯示三種NPs均具有90-110
nm相似的球形形貌(圖2d)。此外，DLS表明NPs的水動力直徑分別為141,142和144 nm(圖2e)。所得的NPs在水溶液中分散良好，具有良好的透明性。Tfm-BDP、m-BDP和H-BDP NPs的吸收最大值分別為810 nm、650 nm和655 nm(圖2f)。此外，光熱效應與tfm-BDP
NPs濃度、激光照射功率和時間呈正相幹，說明可以很好地控制熱產生(圖2g,i)。值得注意的是，tfm-BDP NPs表現出了優異的熱穩定性和光穩定性，在延續的激光照射下，經過5次加熱和冷卻後，NPs沒有退化(圖2j)。tfm-BDP的分子動力學模擬

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a） tfm-BDP基態幾何結構S0和激發態S1的前線分子軌道（MOs）。b）在φ1中C-C鍵的S0（黑色）和S1（紅色）狀態的能級。c）分子動力學模擬得到非晶態tfm-BDP奈米顆粒的快照。d）單分子（綠色）和tfm-BDP NPs（紅色）的二面角φ1。

解析：計算了參與S0-S1躍遷的分子軌道。從基態激發到激發態分子被顯示的所有三個主要π-π*類型轉換(圖3)。對於tfm-BDP，-CF3旋轉的基態和第一激發態之間的能隙（34.561 kcal mol-1）在所有角度都是恒定的，表明分子中-CF3的「無障礙」（圖3b）。進一步研究了tfm-BDP
NPs的光熱行為。在不同的狀態下研究了具有原子分辨率的tfm-BDP的微觀動力學，包括溶液中的自由分子狀態和NPs中的聚集狀態（圖3c，d）。更重要的是，tfm-BDP在NPs中相應的二面角也分布在-180°到180°的整個範圍內，這表明在不受空間位阻限制的情況下，將tfm-BDP封裝到NPs中後-CF3的自由旋轉保持不變（圖3d）。

tfm-BDP NPs培養腫瘤細胞的活性

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a）在黑暗和近紅外光照後，用tfm-BDP NPs培養HeLa、MCF-7和4T1細胞的活性。b）不同處理後MCF-7細胞鈣黃綠素（綠色）和碘化丙二鈉（紅色）共染熒光顯像。c）流式細胞術分析不同處理後MCF-7細胞的凋亡和壞死。

解析：採用MTT法檢測tfm-BDP NPs對HeLa、MCF-7和4T1癌細胞的光毒性。tfm-BDP NPs對三種癌細胞株的細胞毒性在暗色下進行了劑量依賴的評估(圖4a)。但是，在單獨的光和單獨的NPs組中隻觀察到綠色熒光，說明NPs和激光照射共存時，會引起很強的細胞毒性(圖4b)。研究人員進一步研究了tfm-BDP
NPs熱療誘導的細胞死亡門路。在808 nm NIR激光照射5分鐘後0.3 W cm−2處理，壞死細胞的百分比從7.9%(空白對照)增加到60.6%(圖4c)，進一步證實了tfm-BDP NPs對癌細胞的有效內聚誘導能力。

靜脈注射tfm-BDP NPs後腫瘤變化的表征

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a）靜脈注射tfm-BDP NPs後腫瘤的PA圖像和b）PA信號強度。c）4T1荷瘤小鼠靜脈注射tfm-BDP NPs或生理鹽水，0.3 W cm-2（808 nm）激光照射7 min（8 h）後的熱紅外圖像。d）tfm-BDP
NPs和激光照射對4T1腫瘤T溫變化曲線的影響。e）治療過程中各組腫瘤體積變化。f）治療後第18天腫瘤的平均重量。g）不同處理對小鼠體重的影響。h）治療結束時不同組小鼠腫瘤組織的組織學H&E分析。

解析：tfm-BDP NPs在體內的PTT能力是通過移植瘤4T1的BALB/c小鼠來測試的。獲取PTT的最佳時間點，經尾靜脈注射tfm-BDP
NPs後，縱向記錄PA圖像(圖5a,b)。體內光照圖像表明，邊際溫度升高僅ΔT≈4°C從激光組(生理鹽水+激光)(圖5c)。在18天的時間內，每隔一天監測腫瘤體積，評估各組的PTT表現(圖5e)。由於有效的PTT效應，NPs+激光組腫瘤完全根除且無復發(圖5e,f)。這些結果與體外光毒性結果一致，證實了tfm-BDP
NPs在低強度激光照射下具有良好的PTT療效。治療後腫瘤組織的H&E染色圖像顯示，NPs+光組出現嚴重壞死區域，而其他組的癌細胞未受影響(圖5h)。這些結果證明了tfm-BDP NPs在低強度近紅外光下具有良好的體內PTT性能。【小結】

該研究報導了一種新的腫瘤治療PTA，其PCE最高達到88.3%。用tfm-BDP NPs進行的體外和體內實驗均顯示了良好的治療效果。小鼠實驗表明，tfm-BDP NPs在腫瘤部位有效積聚，在安全強度的近紅外激光照射（0.3 W cm-2，808 nm）下可完全消融腫瘤。因此，tfm-BDP
NPs可以克服傳統PTT體內使用高強度激光所帶來的副作用。「無障礙旋轉」策略為PTAs的未來設計開辟了一個新的思路，為PTT的臨床應用提供了希望。

原文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201907855

來源：高分子科學前沿

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