「天之擎」名家講壇 | 造血幹細胞移植後抗感染治療

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導讀

造血幹細胞移植患者移植後面臨侵襲性真菌感染(IFD)的風險。造血幹細胞移植患者需經歷免疫清除、長期免疫抑制、供者免疫重建等階段，易合併各種感染，患者在移植後第1個月內IFD發生率迅速增加。陸軍軍醫大學新橋醫院的張曦教授於2月27日，在二場「天之擎」名家講壇中為大家介紹了造血幹細胞移植後如何抗感染治療，以下是詳細內容。

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張曦 教授

主任醫師、教授，博士（後）導師

陸軍軍醫大學新橋醫院血液病醫學中心主任

長江學者特聘教授

中國人民革命軍血液病中心

重慶市醫學重點學科

重慶市重點實驗室

重慶市人工智慧細胞影像工程研究中心

重慶市血液內科醫療質量控制中心

中華醫學會血液學分會常務委員

中國病理生理學會實驗血液學專委會常務委員

重慶市醫學會血液病專委會主任委員

中國醫師協會血液科醫師分會常務委員

中國抗癌協會血液腫瘤專委會常務委員

中國腫瘤青年科學家獎獲得者

重慶市學術技術帶頭人

重慶市首席醫學專家

首批重慶市醫學領軍人才

全軍學科拔尖人才

重慶市科技創新領軍人才

造血幹細胞移植是血液惡性疾病的最佳治愈手段之一。近年來歐美和中國造血幹細胞移植數量呈不斷增長趨勢。中國自2008年1月1日至2016年6月30日期間，共報告了21884例造血幹細胞移植。異基因造血幹細胞移植(allo-HSCT)是中國常用的移植方式，占80%以上。allo-HSCT的免疫抑制更強，因此感染處置相幹問題顯得更加重要。感染問題的防控決定了移植是否成功，甚至會影響患者的生命，需要引起重視。

移植後侵襲性真菌感染的流行病學特點和臨床特征

移植不同時間段的感染病原體不同。allo-HSCT患者侵襲性真菌感染(IFD)發生率為27.3%，中位感染時間為100天，移植後31天至1年內發生的真菌感染占62.9%。真菌感染可發生於移植任何時間段，allo-HSCT患者移植後100天、6個月和1年IFD的累計發病率分別為7.9%、5.8%、12.6%。真菌感染髮生和地區也存在一定聯繫，中國南部地區相對更加潮濕，移植後真菌感染的發生率也更高。

CAESAR研究是中國第一項大規模的IFD的多中心、前瞻性、觀察性研究，共入組1401位接受HSCT的患者，結果顯示6個月後allo-HSCT患者IFD發生風險顯著高於auto-HSCT患者。此外，研究發現出現慢性排斥反應的移植患者真菌感染時間可能更長。不同供體來源的allo-HSCT患者發生IFD的風險也存在較大差異，HLA相合非血緣供體和親緣半相合供體的確診和臨床診斷IFD發生率顯著高於HLA全相合親緣供體。IFD是血液系統惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一，移植相幹的死亡患者中18.6%與IFD相幹。HSCT後確診、臨床診斷、擬診IFD患者的生存概率明顯低於未懷疑IFD者。

HSCT患者合併IFD時的最常見致病菌是念珠菌和曲黴菌。侵襲性曲黴病由吸入鼻竇及呼吸道曲黴的孢子引起，多發生在移植後2-3周，或3-4個月，同時有排異反應，慢性排異反應或CMV感染者IA可發生於移植6個月後。侵襲性念珠菌病來源於胃腸道定植菌，大多發生於移植後2-3周。曲黴菌是HSCT受者真菌感染的最常見病原菌，曲黴菌中又以煙曲黴最多見，占56%。造血幹細胞移植後真菌多通過肺部進入人體，因此真菌感染的最常見部位為肺臟，占69.9%。

allo-HSCT患者發生IFD的危險因素包括非血緣供體移植、粒缺持續＞14天、接受CD25單抗免疫抑制及治療、合併糖尿病和未接受抗真菌預防治療，IFD的風險主要受免疫抑制狀況影響。造血幹細胞移植患者合併真菌感染的預後相對較差，其中移植後早期真菌感染患者的OS較晚期真菌感染明顯更差，移植後黴菌感染患者OS較念珠菌感染更差。

移植後侵襲性真菌感染的診療進展

IFD的診斷主要採用1,3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）和半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）。聯合多種檢測手段有助於提高診斷精確性，肺泡灌洗液GM試驗+血標本G試驗和肺泡灌洗液GM+PCR作為檢測手段陽性預測值和陰性預測值均可達90%。

當檢測結果不一致時，需進行反覆檢查，通過臨床技能綜合判斷，以獲得最佳診療。當臨床出現典型影像學改變而G/GM試驗均為陰性時，需擬診IFD，進行抗真菌治療。當臨床出現G/GM試驗陽性證據而影像學缺乏特征性改變時，需進行早期抗真菌治療。張曦教授強調了治療背景的重要性，表示不應該拘泥於指南，需要根據治療背景綜合判斷。

IFD的診斷標準和抗真菌治療策略如下圖所示：

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相幹臨床指南明確指出IFD高危因素患者應行抗真菌預防治療。HSCT治療患者接受預防治療能顯著降低IFD發生和系統性抗真菌藥物治療的使用，具有IFD高危因素患者應行抗真菌預防治療。臨床指南還明確推薦經驗性治療用於IFD高危患者，藥物一般選擇覆蓋曲黴菌的廣譜抗真菌藥物，可選擇卡泊芬淨。

HSCT患者最常用的IFD預防和治療用藥為唑類藥物。然而隨著唑類藥物的廣泛應用，念珠菌對唑類存在較高的交叉耐藥率。三唑類藥物與HSCT患者常用的免疫抑制劑之間也存在較高的相互作用發生率。而棘白菌素在毒性/藥物相互作用方面的優勢尤其適合HSCT患者。其中卡泊芬淨的有效率較高，毒副作用小，與其他藥物相互作用較少，使用比較安全。卡泊芬淨的抗菌譜能夠有效覆蓋念珠菌屬和曲黴菌屬，對念珠菌屬抗菌活性最高，為一線治療藥物。

卡泊芬淨在移植後侵襲性真菌感染中的應用

國內外臨床指南在IFD的預防治療、經驗性治療、診斷驅動治療和目標治療中均推薦使用卡泊芬淨。卡泊芬淨具有對念珠菌包括非白念的敏感性高，對多種曲黴均具有良好的敏感性的優點。卡泊芬淨對唑類耐藥念珠菌也依然保持高度敏感。此外，卡泊芬淨藥物相互作用和毒性反應少，適於HSCT的預防和治療。目前HSCT治療患者的初級預防和再次預防的治療方案均推薦使用卡泊芬淨。

療效方面，卡泊芬淨再次預防惡性血液病HSCT患者IFD的療效確切。接受卡泊芬淨再次預防的患者IFD復發率和復發性IFD相幹死亡率均顯著低於未接受再次預防的患者。卡泊芬淨經驗性治療持續發熱或粒細胞減少HSCT患者的療效與脂質體兩性黴素B相當，安全性更優。此外，卡泊芬淨用於念珠菌血症的療效確切。北京安貞醫院2005年5月-2009年12月對35例接受卡泊芬淨治療患者的療效和安全性進行了評估，結果證實卡泊芬淨治療念珠菌血症有效且安全。

卡泊芬淨單藥治療可作為IA有效的一線治療選擇。聯合治療方面，研究發現卡泊芬淨聯合伏立康唑挽救治療IA顯著延長患者生存，降低死亡風險。卡泊芬淨聯合脂質體兩性黴素B挽救治療IA療效也與聯合三唑類相當。目前ECIL-6推薦卡泊芬淨作為血液病患者念珠菌血症一線用藥、曲黴菌感染一線用藥及挽救治療藥物，而AGIHO 2017指南也推薦卡泊芬淨用於不明原因發熱中性粒細胞減少患者的經驗治療。

張曦教授在直播最後總結道：中國的allo-HSCT比例非常高，面對造血幹細胞移植數量的不斷增加，應當充分重視移植後真菌的預防和治療。造血幹細胞移植是一個龐雜的系統工程，不要讓醫生、患者和家屬一起付出努力因為真菌感染而付之東流。

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