從分子到臨床，抗心衰 First-in-class 新藥 Vericiguat III 期獲成功 | ACC 20「藥」聞解讀

美國東部時間 3 月 28 日上午，在 ACC.20/WCC 網路在線發布大會上公布了第一項專門針對慢性心衰惡化的大型全球研究——VICTORIA 研究的詳細結果：在聯合心衰標準治療時，Vericiguat 可顯著降低近期出現心衰惡化事件的慢性射血分數降低的心力衰竭（HFrEF） 患者的心衰住院和心血管死亡的復合終點風險。該研究文章全文同步在《新英格蘭醫學雜誌》發表，同時《循環雜誌》發表了研究述評。

對於 HFrEF 這一患者人群，盡管治療手段的進步在一定程度上降低了死亡率和發病率，但這些患者的預後仍然較差。此外，心衰所導致的反復住院和頻繁發作也預示著生活質量的下降和預後的惡化，因此亟需新的藥物治療來打破這一局面。VICTORIA 研究是第一項在近期出現心衰惡化事件的慢性心衰患者的大型全球臨床研究，探索了新型藥物 Vericiguat 對此型心衰患者的影響，有望開拓現有的心衰治療新格局。

聚焦 NO-sGC-cGMP 信號通路，抗心衰新藥 sGC 激動劑 Vericiguat III 期獲成功

臨床前和臨床研究已經表明，NO-sGC-cGMP 信號通路是慢性心衰惡化、心衰治療的潛在靶點。在生理條件下，該信號通路是心肌力學、心臟功能和血管內皮功能的關鍵調節通路。臨床上已採用的治療藥物有機硝酸鹽或其他 NO 供體藥物（能夠在體內釋放出 NO 而具有生理活性的藥物），但是由於這些藥物作用時間短，會產生耐藥性，以及 NO 會與許多生物分子發生非特異性的相互作用，都使得吸入 NO 及服用 NO 供體藥物不適合作為治療心衰的長期療法。

首創（first-in-class）新藥 Vericiguat 是一種半衰期較長的 sGC 刺激劑，臨床前和臨床研究表明，基於其直接血管舒張特性，以及靶向心肌的順應性，舒張功能，內皮功能以改善血管調節，心室-動脈等特性，且安全性及耐受性良好，非常適合作為 HF 藥物治療新靶點^[1]。

此次 2020 年 ACC 會議上公布的 III 期 VICTORIA 研究^[2]是一項多國際中心、平行、雙盲的隨機安慰劑對照研究，由加拿大 VIGOUR 中心和杜克臨床研究所合作開展，在歐洲、日本、中國和美國等 42 個國家和地區的 600 多個中心進行。共納入了 5050 例 HFrEF 患者，按照 1:1 比例將患者隨機分為兩組，在聯合心衰標準治療背景下，分別給予 Vericiguat 和安慰劑治療。旨在評估於標準治療背景下，Vericiguat 是否可降低 HFrEF 患者心衰住院或心血管死亡的發生。

圖 1. VICTORIA 研究設計^[2]

Vericiguat 可顯著降低心衰住院風險

結果顯示，與安慰劑相比，Vericiguat 可顯著降低心血管死亡心衰住院的復合終點（主要終點）風險（HR 0.90，95% CI 0.82-0.98，P = 0.019）（圖 2），以及心衰住院風險（HR 0.90，95% CI 0.81–1.00，P = 0.048）（圖 3A）；心血管死亡風險呈下降趨勢（圖 3B）。次要終點里顯著降低了全因死亡和心衰住院的復合終點發生率（HR 0.90，95% CI 0.83-0.98，P = 0.021）（圖 4）。

圖 2. 心血管死亡和心衰住院的復合終點結局（主要終點）

圖 3. 心血管死亡風險結局（A）和心衰住院風險結局（B）（次要終點）

圖 4. 全因死亡和心衰住院復合終點結局（次要終點）

Vericiguat 安全性及耐受性良好

安全性數據顯示，與安慰劑組相比，Vericiguat 組患者症狀性低血壓發生率略高，整體不良事件發生率兩組無顯著差異，且 Vericiguat 組在腎功能與電解質方面無不良事件發生；在 12 個月時，有 89.2% 的患者接受了 10 mg 治療目標劑量，在高合併症人群中仍然有很好的耐受性，由此可見，Vericiguat 10 mg，每日 1 次，安全性及耐受性良好。

「起跑線」不同，VICTORIA 研究與其他抗心衰新藥研究帶來的臨床啟示如何解讀？

近 20 年間，有許多針對心衰的臨床研究結果陸續發布（圖 5），包括 2007 年以來批准了兩種抗心衰的新藥，更多藥物的出現毋庸置疑給 HFrEF 患者帶來了更多獲益，也帶來了更多的選擇。VICTORIA 研究與既往 HFrEF 的大型研究採用了基本一致的研究終點，但在不斷增強的背景治療基礎上，取得了同樣的改善心衰預後的結果。

圖 5. 近 20 年間，有許多針對心衰的臨床研究結果陸續發布（摘自 McMurray JJ. Eur Heart J. 2015;36(48):3467-70.）

評估臨床研究，比較重要的一點是研究入組的患者基線情況差異。不同研究納入的隨機分組的患者狀況如何，能否代表當今臨床實踐中普遍存在的 HFrEF 患者？因此，通過比較近期二項 HFrEF 研究，可以更加深入了解 Vericiguat 治療的獲益-風險，為臨床治療慢性心衰患者提供新的思考方向和治療策略。

❶三項研究各自側重不同的基線人群：根據研究藥物不同的治療靶點和藥理學特點，設計了不同的入選標準，因此體現出不同基線特點和各自側重的臨床獲益人群。

– PARADIGM-HF 研究中，納入了 8442 例 NYHA 心功能 II～IV 級、LVEF<40%(在試驗 1 年後被修改為 ≤ 35%) 的 HFrEF 患者，所有患者都接受了穩定劑量的 β 受體阻斷劑和 ACEI（或 ARB）至少 4 周，隨機接受沙庫巴曲纈沙坦鈉及依那普利治療，研究顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低心血管死亡和心衰住院的復合終點。

– DAPA-HF 研究^[4]是繼 PARADIGM-HF 研究 5 年後，同樣獲得降低心衰患者心血管死亡和心衰再住院復合終點的隨機臨床研究。入選了 4744 例 NYHA 心功能 II～IV 級、LVEF<40% 的 HFrEF 患者。DAPA‐HF 研究證實達格列淨 10 mg，1 次/d，可顯著降低 HFrEF 患者的主要終點事件發生率。

基線特徵——VICTORIA 研究的患者基線特徵顯示納入了非常高風險（「very high-risk」）的心衰患者

表 1. 近期三項針對 HFrEF 患者的研究的基線特徵比較

如表1 所示 VICTORIA 研究、DAPA-HF 研究和 PARADIGM-HF 研究入排標準以及所入組患者在年齡、NT-pro BNP、NYHA III-IV、6 個月內心衰住院率、eGFR 等基線特徵方面是有差異的。

與 PARADIGM-HF 研究和 DAPA-HF 研究的患者相比，VICTORIA 研究：

● 患者平均年齡更大；

●房顫和糖尿病患者比例更高：VICTORIA 研究兩類患者的比例分別為 45.0%，47.10%， DAPA-HF 研究、PARADIGM-HF 研究的患者中房顫患者比例為（38.6% vs 36.2%），糖尿病患者的比例為（41.8% vs 34.7%）；

● LVEF 功能更差，NYHA III 和 IV 的患者比例更高；

● NT-pro BNP 的平均水平更高（NT-pro BNP 是反映左心室功能的敏感指標，且能評估心衰患者的預後）；

● 6 個月內心衰再住院率更高；

●eGFR <30 ml/min/1.73 m²的患者占 10.2%，eGFR<60 ml/min/1.73 m²的患者比例更高，而 PARADIGM-HF 和 DAPA-HF 研究則排除<30 mL/min/1.73m²的患者以及在篩選和隨機分組期間 eGFR 降低超過 35% 的患者。