【雷說新藥】知難而進，中國胃癌用藥市場

雷說新藥專欄：第3期

01

胃癌流行病學及市場概況

胃癌(gastric cancer)的年發病率為13.86/10萬，是目前全球第二大常見腫瘤，在中國的發病率尤其高。據2017年4月在北京舉行的第12屆國際胃癌大會(IGCC)，中國每年新增胃癌患者約68萬例，約占全球患者總數的一半，且年增長率超過13%。更嚴格的是，多數中國胃癌患者被確診時，疾病已經發展到難以治療的中晚期。中國胃癌患者每年死亡約50萬例，死亡率是發達國家的4~8倍。目前，胃癌是中國第二常見、第三致命的惡性腫瘤，成為公眾健康的主要威脅之一。

胃癌通常從胃組織開始，多年內發展緩慢，至今其原因尚未完全闡明。多數研究表明：幽門螺桿菌感染、亞硝基化合物、二羰基化合物，以及真菌和遺傳在胃癌的發生中都起著非常重要的作用。如今，隨著人口老齡化和飲食生活環境的改變，胃癌的發病率越來越高。在中國，高危人群一般是40歲以上的人群。由於不健康的飲食和生活習慣，胃癌在沿海和西北地區尤其高發。

目前，化療仍然主導著胃癌用藥市場。根據中國國家公立醫院的化學藥品終端監測和分析系統(HDM)統計，2016年中國重點城市公立醫院的胃癌化療藥物市場總額為9.45億美元(約合65.58億元人民幣)，同比前一年增長了12.24%(圖表1)。預計到2030年，總規模將達到40億美元(約合277.6億元人民幣)。

圖表1. 中國重點城市公立醫院胃癌用藥銷售額(百萬美元)

來源：HDM，中康產業資本研究中心

胃癌化療藥物包括20多種，其中最常見的有多西他賽系列、氟尿嘧啶衍生物、鉑類、抗腫瘤抗生素、喜樹堿衍生物和葉酸類藥物。化療對胃癌的療效比較有限，中位生存期(mOS)一般僅有10個月左。由於存在廣闊的市場及臨床需求，一些新療法被開發出來。除了傳統的鉑類、氟尿嘧啶同步放化療外，新的輔助化療、術後輔助化療、姑息性化療均被提出。此外，生物制劑和靶向小分子化藥在胃癌治療中的療效日益凸顯(圖表2)。

圖表2. 2016年中國重點城市公立醫院胃癌用藥各類占比

來源：HDM，中康產業資本研究中心

02

中國市場上的胃癌化療

胃癌早期很難發現，主要是由於其症狀不典型，大部分起源於胃黏膜。在中國，由於常規胃鏡檢查應用有限，因此很難被發現。據統計，我國越有60~80%的患者在確診時已進入中晚期階段。術後恢復情況極差，預後極差。此外，面對在老年人中的高發病率，總體生存時間平均不到1年，5年生存率低於20%。

多年來，外科手術切除、放療、化療、中藥治療等綜合治療方法在中國被廣泛作為標準。尤其對於術前和術後的胃癌，強烈推薦基礎同步放療，然而至今未顯示出令人滿意的效果。近年來，我國已經從傳統的單藥治療，如氟尿嘧啶、順鉑和表柔比星，邁向多藥聯用的「雞尾酒」療法，包括口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯、奧沙利鉑和紫杉醇。

抗代謝藥物氟尿嘧啶類是胃癌化療的基礎藥物，在我國重點城市公立醫院廣泛使用。該系列產品包括替吉奧、卡培他濱、氟尿嘧啶、多西氟啶、復合氟尿嘧啶、尿嘧啶特加氟等。氟尿嘧啶(fluorouracil)是1960年代合成的第一代抗代謝物，也是最受歡迎的抗腫瘤藥物之一。2016年我國重點城市公立醫院氟尿嘧啶市場規模超過2.2億美元，同比增長13.44%。(圖表3)

圖表3. 中國重點城市公立醫院氟尿嘧啶類銷售額(百萬美元)

來源：HDM，中康產業資本研究中心

2016年，替吉奧在中國重點城市公立醫院銷售額接近1.08億美元，超過氟尿嘧啶類總銷售額的一半(圖表4)。替吉奧膠囊是一種口服復方抗癌制劑，包括替加氟(tegafur)、吉美嘧啶和奧替拉西坦，由日本大鵬制藥(Taiho Pharmaceutical)研發，於1999年首次被批準用於晚期胃癌，2009年在中國獲批進口，商品名愛斯萬(S1)。

在此復方制劑中，替加氟是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，口服後在人體內轉化為5-FU；吉美嘧啶抑制5-FU的分解代謝，維持血液和腫瘤組織中5-FU的有效濃度；奧替拉西坦在胃腸組織中分布濃度很高，阻斷5-FU的磷酸化，從而降低5-FU對健康細胞的毒性。替吉奧被認為是一種安全有效的抗實體腫瘤口服藥物，已應用於80%以上的日本晚期胃癌患者，治療有效率(完全緩解+部分緩解)達44.6%。

圖表4. 替吉奧在中國重點城市公立醫院的銷售額(百萬美元)

來源：HDM，中康產業資本研究中心

2016年，國產替吉奧占據該品種84.42%的市場份額，居於主導地位，餘下的15.58%市場份額由原研日本大鵬占據。國內主要生產廠家包括山東新時代、齊魯制藥、恒瑞醫藥和福州海王。2016年，中國替吉奧市場份額前三依次為山東新時代、恒瑞醫藥、齊魯制藥，占比分別為45.35%、22.95%、16.08%。2020年1月，替吉奧膠囊入選第二批國家藥品集采名單，恒瑞和齊魯的產品中選，價格分別為5.66元/粒和7.81元/粒。

卡培他濱(capecitabine)是羅氏(Roche)研發的新一代口服氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，最早於1998年獲得美國FDA批準，2001年3月在中國獲批進口，商品名希羅達(Xeloda)。該藥為5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，在體內通過腫瘤組織中的高濃度的胸腺磷酸化酶轉化為5-FU，抑制腫瘤細胞核酸的合成，發揮抗腫瘤作用。該藥目前主要用於不能手術的晚期或轉移性胃癌的一線治療。

卡培他濱的首仿藥由梯瓦(Teva)研發，於2013年9月獲得美國FDA批準。3個月後，卡培他濱原研藥的專利在中國到期(2013年12月17日)，恒瑞、齊魯的卡培他濱仿制藥均於2013年12月獲批上市，正大天晴的仿制藥於2014年1月獲批上市。目前，卡培他濱的國內市場形成了「1+3」的市場格局，羅氏原研占主導地位。2019年，國內樣本醫院卡培他濱銷售額約10.79億元人民幣，羅氏、恒瑞、齊魯和正大天晴的依次占據76.15%、11.30%、7.07%和6.65%的市場份額。

在第二輪國家集采中，卡培他濱暫不在32個採購品種之列，但隨著帶量採購的推進，臨床需求較大的抗腫瘤藥進入集采是遲早的事。對於卡培他濱，除齊魯、恒瑞卡培他濱二家企業在2020年初通過仿制藥一致性評價，正大天晴正在審評之中，成都苑東、南京優科也已申報。

03

中國市場上的胃癌靶向藥

近年來，靶向小分子藥物和生物制劑在全球抗癌藥物市場中逐漸走上C位，但它們在胃癌上的應用還相對有限。目前，全球只有少數靶向藥物被用於治療胃癌，包括曲妥珠單抗、阿帕替尼、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、帕博利珠單抗及納武單抗，有些在中國尚未獲批。下文我們按作用靶點，分類介紹已獲監管批準的胃癌靶向藥。

HER2：曲妥珠單抗

HER2是表皮生長因子受體(EGFR)家族成員，通過與該家族的其他成員形成異源二聚體來傳遞信號。HER2被觀察到在7%~38%的胃癌和胃食管癌患者中高度表達，在胃食管交界處癌患者中表達更高。

2010年10月，美國FDA批準羅氏和Medtech聯合開發的曲妥珠單抗(trastuzumab，Herceptin，赫賽汀)聯合氟尿嘧啶和順鉑或卡培他濱和順鉑治療HER2過表達胃癌患者。2012年，原國家食藥監局(CFDA)進一步批準曲妥珠單抗+化療作為HER2陽性轉移性胃癌的一線治療方案。

VEGFR：阿帕替尼、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼

與其他實體瘤一樣，血管生成(angiogenesis)在促進胃癌的生長和轉移中起到非常重要的作用。在所有已知的因素中，VEGF(血管內皮生長因子)具有最強的血管生成作用。腫瘤細胞可以合成並周期性分泌VEGF，特異性地促進內皮細胞增殖，直接參與血管形成。研究表明，VEGF在胃癌組織中的高表達與其生長、侵襲、轉移密切相幹。基於以上原理，越來越多的VEGFR(受體)靶向藥物開始出現在市場上，並顯示出對胃癌的治療價值。

2014年10月，原國家食藥監局(CFDA)批準恒瑞醫藥自主研發的阿帕替尼(apatinib，商品名艾坦)上市，用於既往至少接受過2種系統化療後進展或復發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者。該藥是全球首款獲批治療晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向藥，也是晚期胃癌標準化療失敗後的最佳單藥療法。阿帕替尼還是胃癌靶向藥中少見的口服制劑，極大地提高了患者的治療依從性。2017年7月，阿帕替尼通過醫保談判，降價35.8%進入國家醫保目錄。自獲批之後，阿帕替尼市場增長迅猛，2015年中國公立醫療機構中斷銷售額約5億元，2018年達到了21.31億元(圖表5)。2020年2月，恒瑞醫藥提交了阿帕替尼的第二個適應症的上市申請，用於二線治療晚期肝細胞癌。

圖表5. 阿帕替尼在中國公立醫療機構終端銷售額(萬元人民幣)

來源：米內，中康產業資本研究中心

雷莫蘆單抗(ramucirumab，Cyramza)是由禮來(Eli Lilly)開發的VEGFR2拮抗劑，於2014年11月被美國FDA批準與紫杉醇聯用，用於治療既往接受含氟嘧啶或含鉑化療後病情進展的晚期或轉移性胃癌和胃食管交界腺癌患者。該藥的其他獲批適應症包括非小細胞肺癌、結直腸癌和肝細胞癌。目前，雷莫蘆單抗在中國處於臨床試驗中，尚未有任何適應症獲批。

瑞戈非尼(regorafenib，Stivarga)是拜耳(Bayer)開發的口服多激酶抑制劑，靶點包括VEGFR1~3、FGFR、CSF1R等。2017年3月，原國家食藥監局(CFDA)批準瑞戈非尼(商品名拜萬戈)，用於治療既往接受過伊馬替尼及舒尼替尼治療的局部晚期的、無法手術切除的或轉移性的胃腸道間質瘤(GIST)患者。該藥同時獲批治療轉移性結直腸癌患者。2018年3月，該藥又在中國獲批用於既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者。瑞戈非尼在中國市場銷售額並不理想，2017年在中國公立醫療機構終端銷售額僅23萬元人民幣(米內數據)。2018年10月，瑞戈非尼經醫保談判，降價45.56%，納入國家醫保目錄。

PD-1：帕博利珠單抗、納武單抗

近幾年，免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1已成為腫瘤治療領域的一顆新星，它已被證明在多種腫瘤中有效，包括黑色素瘤、淋巴瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌等。在14%~24%的胃癌患者中，PD-1/PD-L1的表達升高。

2017年9月，美國FDA批準了默沙東(MSD)的帕博利珠單抗(pembrolizumab，Keytruda)，用於三線治療復發性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌，且腫瘤表達PD-L1的患者。此項批準基於KEYNOTE-059臨床試驗的結果，該試驗招募了259名既往接受過至少2次系統性治療且疾病進展的患者。結果顯示，在腫瘤明顯表達PD-L1的患者群體內(約占總體的55%)，Keytruda治療的總體緩解率(ORR)達到了13.3%，其中完全緩解率(CR)為1.4%，部分緩解率(PR)為11.9%。

2017年9月，日本厚生勞力省批準百時美施貴寶(BMS)的納武單抗(nivolumab，Opdivo)，用於三線治療不可切除的晚期或復發性胃癌。此批準基於隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗ATTRACTION-2(ONO-4538-12)的結果。結果顯示，與安慰劑相比，納武單抗治療組患者死亡風險顯著降低了37%，12個月總生存率也顯著高於安慰劑組(26.2% vs 10.9%)。

04

全球胃癌靶向藥研發概況

由上可見，胃癌的靶向治療藥物的選擇比較匱乏，這並非研發端不夠重視，而是因為該病頑固難治。胃癌是一種高度異質性的腫瘤，不同患者之間以及同一患者胃上不同部位的癌細胞都有可能具有不同的生物學特性，且容易發生耐藥。胃癌的靶向藥物研發一直是國際熱點，但許多III期臨床試驗以失敗收尾，成功率不到30%(圖表6)。

圖表6. 近年胃癌靶向藥III期臨床試驗概況(部分)

來源：公開資訊，中康產業資本研究中心

05

結語

雖然胃癌靶向治療藥物的研發之路充滿了艱難險阻，失敗幾乎是司空見慣。然而，幸好這些藥物一般都在已有適應症獲批的情況下，再將適應症拓展至胃癌，即使III期臨床失敗，對於藥企的發展來說不至於傷筋動骨。全球每年新增胃癌患者約103萬人，其中中國新增68萬人，這意味著巨大的市場需求。胃癌靶向治療藥物一旦研發成功，將會帶來非常可觀的回報。正因為此，即使困難重重，也要奮勇前行。