ASCO 大咖談 | 王昕教授解析ASCO早期乳癌研究亮點

王昕 教授

•中國醫學科學院腫瘤醫院乳腺外科

•醫學博士，副主任醫師，碩士生導師

•北京乳腺病防治學會青委會侯任主任委員

•中國研究型醫院學會乳腺疾病專業委員會常委

•中國醫藥教育學會乳腺疾病專業委員會常委

•中國婦幼保健協會青年委員會常委、副秘書長

•中國臨床腫瘤學會CSCO乳癌專業委員會委員

•中國抗癌協會乳癌專業委員會青年委員

•中國醫師協會乳腺醫師專業委員會青年委員

•中華醫學會腫瘤分會乳腺學組青年委員

•北京腫瘤學會乳腺外科專委會常委、副秘書長

•北京抗癌協會青年理事會理事

三陰性乳癌的現狀

三陰性乳癌是雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2均不表達的一類乳癌，大多數三陰性乳癌對治療易產生耐藥性，侵襲性強，易發生遠處轉移，屬於預後較差的乳癌。過去我們一直認為三陰性乳癌對最常用的內分泌治療以及靶向治療無效，標準化療之後可選擇的治療方案十分有限。

2019年復旦大學腫瘤醫院邵志敏教授團隊發表的一項研究將三陰性乳癌分成了4個分子亞型，分別是大量免疫細胞浸潤、預後較好的免疫調節型（IM），雄激素受體通路活化的腔面/雄激素受體型（LAR），幹細胞通路激活、預後較差的間質型（MES），以及高度基因組不穩定的基底樣免疫抑制型（BLIS）。不同的分子亞型的生物學特性不同，可能對不同的化療或靶向治療呈現不同的敏感度。這項研究鑒定了新的三陰性乳癌分型標記和治療靶點，為三陰性乳癌診斷和治療提供了新的理論依據和實踐方案，獲得了極大的關註。

總體而言，三陰性乳癌不像其他乳癌亞型，有比較明確療效的藥物，所以復發轉移率偏高，總體預後偏低，盡管有些特殊類型的三陰性乳癌不經過化療預後也非常好，但是我們缺乏必要的手段將這些患者篩選出來，因而三陰性乳癌的治療仍然存在很大的挑戰。

SYSUCC-001研究創新採用節拍化療

中山大學腫瘤防治中心的袁中玉教授和王曦教授領銜的SYSUCC-001研究是第一個採取節拍化療模式的研究，我之前就有關註，今年更是入選了ASCO口頭報告。研究對完成標準治療的TNBC患者採用一年卡培他濱節拍化療維持治療，從結果來看，取得了非常好的療效。在56.5個月的中位隨訪期間，卡培他濱組的5年DFS率明顯優於觀察組（83％ vs 73％，HR 0.63；95％CI 0.42=0.96；p=0.027），絕對獲益達到了10%。卡培他濱組的5年DDFS率也明顯高於觀察組（85％ vs 76％，HR 0.56；95％CI 0.37-0.90；p=0.016）。雖然5年OS率無統計學差異，分別為85％和81％，但是也能看到有優效性的改善。正如我上述所說，三陰性乳癌目前缺乏精準的治療手段，在這種情況下，選擇一個低毒、通用的卡培他濱小劑量節拍化療的方案，確實是一個非常好的創新。

著名的CREAT-X研究探討了卡培他濱輔助治療用於術前新輔助化療未達pCR患者的療效與安全性，結果發現對於新輔助化療後未達到PCR或淋巴結陽性的HER2陰性早期乳癌患者，術後再給予6～8個周期的卡培他濱的鞏固治療能顯著提高5年DFS與OS，這項研究改變了我們的臨床實踐。SYSUCC-001這項研究採取卡培他濱節拍化療的模式，一是控制用藥間隔周期，二是減小用藥劑量，因而比CREAT-X研究耐受性更好，不良反應以及並發症的發生率都很低。202例（91.4％）患者按計劃完成了為期一年的卡培他濱治療，說明患者依從性和順應性都很好，這項研究從一定程度上會改變我們的臨床實踐，同時也需要我們在後續的臨床實踐中加以驗證。

此外，SYSUCC-001研究入組的三陰性乳癌患者沒有經過篩選，直接加入了卡培他濱。隨著我們對三陰性乳癌認識的加深，新的生物學標記物的發現將會幫助我們把這一類高危、易復發和轉移的三陰性乳癌篩選出來，這樣就可以進行更有針對性的強化治療，我想應該會取得更好的療效，而低危的患者也無需進行強化治療，避免了一些不必要的不良反應，這可能是未來我們真正需要研究的方向。

2020 ASCO早期乳癌領域研究亮點

今年ASCO年會乳癌領域亮點頗多，廣東省人民醫院王坤教授牽頭的兩項II期臨床試驗也將在此次ASCO大會上匯報初步結果。NeoCART研究（NCT: 03154749）是首個由中國研究者發起的、對比6周期多西他賽聯合卡鉑（DCb）與標準4周期EC（表柔比星+環磷酰胺）序貫4周期多西他賽在三陰型乳癌新輔助化療的前瞻性、多中心、隨機對照II期臨床研究。試驗組6周期DCb（多西他賽+卡鉑）方案的總pCR率為61.4%（95%CI 47.0 – 75.8），相較於對照組4EC-4D的38.6%（95%CI 24.3 – 53.0）提高了22.8%（odds ratio 2.52，95% CI 2.4 – 43.1；P=0.033）。NeoCART研究為三陰型乳癌新輔助治療提供了一種新的有效安全的化療方案。

空軍軍醫大學西京醫院李南林教授團隊與哈佛大學Dana-Farber Cancer Institute合作的一項臨床前轉化研究發現，氟維司群聯合化療在ESR1 Y537S突變、P53野生型的乳癌中可以發揮更好的療效，將為ER陽性乳癌提供新的治療策略，期待進一步的動物實驗和臨床試驗研究證實。

今年ASCO早期乳癌的口頭報告中我比較關註的有兩項關於T-DM1的研究。一是III期研究KAITLIN，旨在高風險HER2陽性早期乳癌中，對比T-DM1聯合帕妥珠單抗方案與曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類方案用於輔助治療的療效和安全性。遺憾的是該研究並未達到共同主要終點，兩組患者的IDFS事件無顯著差異，採用T-DM1替代紫杉類+曲妥珠單抗並沒有帶來顯著的療效和安全性改善。

另外一項是在去年ASCO會議上就一直在討論的KATHERINE研究，今年ASCO年會公布了其療效可能相幹生物標誌物與無侵襲性疾病生存（IDFS）關係的探索性分析結果。研究對新輔助治療前和/或手術標本進行了PIK3CA熱點突變和基因表達分析，結果發現，無論PIK3CA突變狀態如何，均觀察到T-DM1 IDFS獲益，也就是說，PIK3CA突變狀態並不影響T-DM1的治療獲益。

此外，TRAIN-2研究探討了對於早期HER2陽性乳癌患者新輔助治療中，與卡鉑-紫杉類方案相比,，應用雙靶HER2聯合給藥方案中蒽環類藥物能否從中刪除。本次ASCO會議報導了其3年的療效和安全性分析結果。研究發現，聯合蒽環類方案並不改善療效，且會帶來有臨床意義的毒性。無論患者的HR和LN狀態如何，以卡鉑、紫杉類為基礎的方案聯合雙靶抗HER2治療可推薦作為Ⅱ-Ⅲ期乳癌的新輔助治療方案。