近8萬人15年研究：膽結石或會增加人患兩大癌症風險！

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據2018年全球癌症數據顯示，引發人類死亡的十大癌症類型中有5種都是胃腸道癌症，包括結直腸癌、胃癌、肝癌、食管癌和胰腺癌，在中國癌症相幹死亡的5種主要癌症類型中，男性群體中有4種是胃腸道癌症，女性群體中有3種是胃腸道癌症。深入剖析誘發胃腸道癌症的常見風險因素，並開展高風險人群的癌症篩查或許有助於預防人群胃腸道癌症的發生。

胃腸道癌症和膽結石之間有哪些關係？

膽結石並不僅僅是膽囊或膽管內自身發生的一種疾病，其還會誘發其它健康問題，包括胃腸道癌症等，同時其還會誘發膽囊發生慢性炎症，進而引發腸道繼發性感染，最終導致癌症發生。

最近，一篇刊登在國際雜誌Liver International上題為「Screen-detected gallstone disease and risk of liver and pancreatic cancer：The Kailuan Cohort Study」的研究報告中，來自北京協和醫學院等機構的科學家們就通過利用開灤隊列研究分析了篩查發現的膽結石疾病與患者胃腸道癌症之間的關聯，開灤研究是2006年開始的一項基於人口的前瞻性隊列研究。

圖片來源：Xinyu Zhao，et al.Liver International，doi：10.1111/liv.14456

這項研究中，共有79，809名男性接受膽囊超聲檢查，2006年其未患癌，而且在招募到隊列研究中的1年內也並未患胃腸道癌症，研究者利用以年齡作為時間尺度的Cox比例風險模型來評估篩查發現的膽結石疾病與個體胃腸道癌症之間的關聯。

研究期間，研究人員共發現了1264例胃腸道癌症患者，其中肝癌303例、胰腺癌94例，研究者表示，篩查檢出的膽結石會增加個體患肝癌的風險，風險比（HR）為2.28（95%的置信區間（CI）：1.20-4.33，P=0.012），這種關聯會受乙型肝炎病毒表面抗原狀態而改變。

研究者並未在膽結石和胰腺癌風險之間觀察到非常明顯的正向相幹性（HR為2.19，95% CI：0.95-5.05，P=0.065），然而，在排除糖尿病患者後HR會變得非常顯著（HR為2.60，95% CI：1.12-6.01，P=0.026）。

研究者指出，篩查發現的膽結石疾病或能幫助有效預測患者患肝癌和胰腺癌的風險，同時其也是肝癌和胰腺癌的風險因素；膽結石會阻斷膽汁通過膽囊管的流動，從而導致膽汁酸的淤積，基礎醫學研究表明，膽汁酸失調或許會通過多種機制來促進肝癌的發生。

首先，膽汁酸會緩慢誘導肝臟細胞的代謝轉化，比如對細胞凋亡耐受的肝臟細胞的選擇性生長；其次，長期暴露於過量的膽汁酸會增加肝臟的氧化性壓力，從而導致DNA和線粒體損傷，以及肝細胞細胞膜的破壞，最終引發肝癌。肝臟內膽汁酸濃度升高是法尼酯X受體(FXR)抗炎性效應喪失的原因，同時也是膽汁酸促進肝癌發生的另一種機制。

這項研究還解釋了膽結石疾病和胰腺癌之間的一種非顯著的正向相幹性，當排除了糖尿病患者後，這種關聯性就具有明顯的相幹性。

而一項在丹麥進行的基於人口的隊列研究並未發現篩查出的膽結石疾病與胰腺癌之間的關聯，這很可能是因為研究人員並未納入足夠大的樣本量來探究膽結石與北半球罕見癌症之間的關聯。

本文研究中，研究人員發現膽結石與胰腺癌之間存在關聯，或許部分是因為膽結石驅動的膽汁酸分泌的增加及膽汁酸在膽道中反流所致，膽汁酸會反流進入胰管和上皮細胞，最終導致慢性胰腺炎發生，進而促進腺泡細胞脫分化成祖細胞管樣細胞，隨後胰腺癌就會發生。

近年來，我國膽結石人群的患病率隨年齡增長而上升，我國膽結石的發病率為10%-15%，其中無症狀膽結石患者占50%-70%，這部分人群隨著時間推移，最終會有約10%的患者出現臨床症狀，其中女性更為多見。

研究人員認為，膽囊結石的發病與飲食、生活習慣及個體差異有關，如今人們膽固醇攝入越來越多，油炸食物攝入過多，可能會增加膽囊內膽汁中的膽固醇濃度，濃度越高，就會越易形成結晶，結晶沉積久了就形成膽固醇性息肉。

此外，不吃早飯或者飲食不規律，膽汁沒法排空，長時間滯留在膽囊裡而變黏稠，就會產生結晶體附著在膽囊壁上，引起膽囊息肉，誘發膽囊炎。

膽結石在碳水化合物、甘油三酯和甾醇代謝過程中扮演著多種角色，其可能會增加參與刺激胰腺癌細胞生長的膽囊收縮素的循環水平，進而就會開啟胰腺癌的發生，後期研究者還需要進一步進行腫瘤學和生理學研究來揭示膽結石和胰腺癌發生之間的關聯。

圖片來源：Iran Daily

研究人員還發現膽囊切除術與患者患小腸癌之間存在明顯關聯，盡管膽囊切除術能夠改善與膽結石相幹的炎症狀態，但其也會使得小腸暴露於高水平的膽汁酸下，從而就會通過改變小腸黏膜的形態並刺激上皮細胞增殖，從而影響個體患小腸癌的風險。

本文研究中，研究人員也並未觀察到膽結石與個體患食管癌和胃癌之間存在關聯。

最後研究者指出，這項基於大規模人群的隊列研究結果表明，篩查發現的膽結石疾病可能會增加個體患肝癌和胰腺癌的風險，而膽結石與肝癌風險之間的關聯會受到個體機體乙肝病毒感染狀態的影響。

後期研究人員還需要進行更大規模的隊列研究來證實是否篩查出的膽結石能夠成為肝癌和胰腺癌發生的風險因素，這對於後期科學家們制定這兩種癌症的預防性策略至關重要。

日常生活中如何預防肝癌和胰腺癌發生呢？

科學家們在近些年取得了多項重大發現以預防肝癌和胰腺癌的發生，比如發表在JAMA Oncology上的研究報告中，來自中國的科學家們就通過對美國成年人群進行研究發現，多攝入全麥類食物或能有效降低人群患肝細胞癌（HCC）的風險。

而發表在Journal of Hepatology雜誌上的一項研究報告則指出，運動可以幫助有效預防人群肝細胞癌的發生；發表在NEJM雜誌上的一篇研究報告中，來自麻省總醫院等機構的研究人員通過對5萬人進行長達10年的跟蹤調查發現，低劑量的阿司匹林能明顯降低人群患肝癌的風險。

此前，一項刊登在Carcinogenesis雜誌上的研究報告中，來自科羅拉多大學研究者發現，苦瓜汁能有效限制胰腺癌細胞代謝葡萄糖的能力，從而就有望抑制胰腺癌進展；刊登在Metabolomics雜誌上的一項研究報告中，研究人員就通過研究發現，綠茶有望降低人群患胰腺癌的風險。

來自美國的科學家們發現，人群胰腺癌的發生率在光照較少的國家會變得較高，這種或許與機體維生素D的合成有關，即維生素D的缺乏或許是促進胰腺癌發生的重要因素。相信後期隨著科學家們不斷深入的研究，我們或能獲取更多預防性措施來預防肝癌和胰腺癌的發生。