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昨天HER2陽性乳癌專場的研究，哪一項是您心目中的最「炸」研究？今天我們帶來的是三陰性乳癌（TNBC）專場，來看看化療、免疫治療、靶向治療在這一領域有哪些進展呢？ 中國之聲：卡培他濱節拍維持治療一年顯著改善早期TNBC患者DFS
SYSUCC-001研究：可手術的三陰性乳癌患者標準治療後進行卡培他濱節拍維持化療（摘要：507）
在所有乳癌亞型中，TNBC復發率較高且預後較差。尋找一種有效降低復發和死亡風險的治療是該領域亟待解決的問題。該研究將I-IIIC期TNBC患者完成標準治療包括手術、新/輔助化療、放療（如適用）後，隨機分配至卡培他濱節拍維持治療（650 mg / m2，每日兩次，持續一年）或觀察組。主要終點是無病生存率（DFS），次要終點包括無遠處轉移生存率（DDFS），總體生存率（OS）和安全性。 共434例患者被隨機分為卡培他濱組（n=221）或觀察組（n=213）。中位隨訪56.5個月。 卡培他濱組較觀察組明顯提高5年DFS，分別為83％和73％（HR, 0.63; 95% CI, 0.42 to 0.96; p = 0.027）(圖一)，各亞組獲益一致。卡培他濱組的5年DDFS也明顯優於觀察組，分別為85％和76％（HR = 0.56；95％CI, 0.37 ~ 0.90；P=0.016）（圖二）。兩組的5年OS率分別為85％和81％（HR = 0.74；95％CI, 0.47~1.18；P=0.203）。 圖一 圖二 202例患者（91.4％）按計劃完成卡培他濱一年治療。與卡培他濱相幹的最常見、不良反應是手足綜合征（45.2％），白細胞減少症（23.5％），膽紅素升高（12.7％），腹痛/腹瀉（6.8％）和血清轉氨酶升高（5％）。 mTNBC免疫治療又添新證據
KEYNOTE-355研究結果報導：帕博利珠單抗聯合化療顯著延長CPS≥10分初治晚期TNBC患者PFS（摘要：1000）
KEYNOTE-355是一項隨機、雙盲的Ⅲ期研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合化療對比安慰劑聯合化療用於既往未接受過治療的局部復發不可手術或轉移性三陰性乳癌的療效。 研究入組了未接受過治療的局部復發不可手術或轉移性三陰性乳癌，DFI≥6個月，2:1隨機至接受帕博利珠單抗+化療（白蛋白紫杉醇或紫杉醇或吉西他濱+卡鉑）或安慰劑+化療。分層因素包括化療類型（紫衫類 vs 吉西他濱/卡鉑）、PD-L1表達狀態（CPS≥1 vs <1）、既往在新輔助/輔助階段是否接受過同類化療。主要終點包括PD-L1陽性（CPS≥10和CPS≥1）及ITT人群的PFS和OS。研究中接受紫杉類化療的患者約45%，接受GC化療的約55%，78%的患者既往未接受過同類化療。在帕博利珠單抗聯合化療組（n= 565）以及化療組（n= 281）分別中位隨訪17.5和15.5個月後結果顯示，在PD-L1 CPS≥10的患者中，達到既定的研究終點之一，帕博利珠單抗聯合化療組較單純化療組顯著延長PFS（中位PFS 9.7個月 vs 5.6個月；HR=0.65；P=0.0012），這與IMpassion130 PD-L1+（IC≥1）PFS數據相似（HR=0.62）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，無統計學差異（中位PFS 7.6個月 vs 5.6個月；HR=0.74；P=0.0014，未達到預設p值的界值為0.00111）。根據預設的分層查驗的策略，未對ITT人群的PFS作正式的查驗。 安全性分析顯示，3~5級治療相幹的不良事件（AE）發生率，帕博利珠單抗聯合化療組和化療組分別為68.1% vs 66.9%。3~5級免疫介導的AEs發生率分別為5.2% vs 0%。 PD-L1陽性（CPS≥10）的mTNBC患者一線帕博利珠單抗聯合化療對比單純化療有統計學和臨床意義的PFS延長，安全性與既往一致。仍需等待另一主要終點OS驗證療效。 PD-L1抑制劑Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇已獲批用於PD-L1陽性mTNBC的一線治療，顯著改善了PFS和OS。Atezolizumab在乳癌領域繼續進行了全方位的研究探索。
Atezolizumab聯合卡培他濱對比單藥卡培他濱輔助治療用於新輔助治療後有殘餘腫瘤的TNBC患者的一項隨機、II期臨床研究（MIRINAE研究）（摘要：TPS 597）
新輔助治療後未達病理完全緩解（pCR）患者往往復發風險更高，遠期預後較差。CREATE-X研究顯示對於新輔助治療後有殘餘腫瘤的TNBC患者輔助階段使用卡培他濱能改善5年DFS。近期一項研究顯示TNBC早期即可能出現腫瘤微環境的免疫抑制。因此更早期地聯合免疫調節藥物可能會為微轉移的患者帶來長期持續的抗腫瘤免疫效應。該研究預計入組284例新輔助治療後仍有殘餘腫瘤患者隨機分組，接受單藥卡培他濱或atezolizumab聯合卡培他濱治療，主要終點為5年IDFS率。
研究設計
奧拉帕利+Atezolizumab治療HDR缺陷的局部晚期或轉移性HER2陰性乳腺（摘要：TPS 1102）
DNA的修復能力可能會影響對免疫檢查點的識別和敏感性，在HDR缺陷的腫瘤中抑制PARP可以通過STING依賴性抗腫瘤免疫反應觸發抗腫瘤免疫，故當PARP抑制劑與PD-1抗體聯合時，PARP抑制劑的作用會增強，也會增強抗腫瘤免疫反應。故該研究對具有HDR缺陷的局部晚期或轉移性HER2陰性乳癌患者分別使用奧拉帕利單藥或奧拉帕利聯合Atezolizumab進行探索，主要終點為PFS，目前已入組了47例患者。
Atezolizumab聯合卡鉑用於轉移性TNBC患者的一項II期臨床研究（摘要：TPS 1112）
紫杉類藥物主要作用於微管，而鉑類藥物可直接作用於DNA，通過免疫檢查點抑制劑可增強抗腫瘤的免疫效應。同時，免疫檢查點抑制劑介入治療的理想時機一直備受爭議，該研究的交叉設計將幫助我們理解DNA損傷性化療藥物導致的細胞與免疫的變化能否增加腫瘤應答的可能性。該研究預計入組106例患者，1：1隨機接受卡鉑或卡鉑聯合Atezolizumab治療，直至不可耐受的毒性反應或疾病進展。卡鉑治療組的患者進展後可交叉至Atezolizumab組接受治療。主要終點為中位PFS，次要終點包括ORR，DOR，OS。目前已入組89例患者。
PARP抑制劑在晚期TNBC和/或BRCA胚系突變乳癌晚期患者中的療效探索
SWOG S1416研究：在轉移性三陰性乳癌和/或胚系BRCA突變相幹的乳癌患者接受順鉑+/-Veliparib的療效（摘要：1001）
PARP抑制劑在BRCA突變相幹MBC人群中的療效已得到證實。但目前尚無研究評估PARP抑制劑聯合鉑類在BRCA野生型TNBC患者中的療效。該研究入組了轉移性TNBC或胚系BRCA1/2突變相幹的MBC患者，根據納入人群的BRCA檢測結果，將所有患者分為胚系BRCA突變陽性（gBRCA+），BRCA野生型又進一步分為BRCA樣（BRCA-like）及非BRCA樣（non-BRCA-like），共3種類型。入組患者分別接受順鉑聯合Veliparib或安慰劑治療。主要終點為無進展生存期（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）和安全性。 在入組的355例患者中，323例可以進行療效評估。248例患者分為3組：37例為gBRCA+，101例為BRCA樣，110例為非BRCA樣。其餘75例患者因為生物標誌物資訊缺失，無法進行分類。研究結果顯示在gBRCA+患者中， Veliparib組較安慰劑組PFS僅有數值上延長（HR= 0.64；P= 0.26），但未達到顯著性差異；在BRCA樣患者中Veliparib組較對照組PFS顯著延長(中位PFS 5.7 vs 4.3 個月HR=0.58; p=0.023, 1年PFS 20% vs 7%)，此外，在BRCA樣患者中，還觀察到Veliparib對比安慰劑組數值上更高的OS（中位OS分別為13.7 vs 12.1個月，HR 0.66；P= 0.14）和ORR（45% vs 35%，P=0.38）；非BRCA樣患者中未顯示PFS獲益。安全性：Veliparib組相較對照組3-4級中性粒細胞減少（46% vs 19%）和貧血（23% vs 7%）發生率更高。 在BRCA樣晚期TNBC患者中，順鉑聯合Veliparib顯著改善PFS，且觀察到OS獲益的趨勢。後續可以繼續探索鉑類聯合PARP抑制劑用於BRCA樣TNBC。 奧拉帕利不滿足於gBRCA1/2突變：DDR通路和體系突變初探索
TBCRC 048：奧拉帕利靶標基因拓展，DDR通路突變或體系基因突變（摘要：1002） 奧拉帕利獲批用於BRCA1/2胚系突變的HER2陰性轉移性乳癌的治療。是否適用於DDR通路的其他突變以及體系突變患者，仍待探索。本研究入組54例患者，隊列1包括非BRCA1/2的胚系DDR通路基因突變，隊列2包括體細胞DDR通路基因突變，患者均接受奧拉帕利單藥治療（300 mg bid）直至進展或不耐受。結果顯示，隊列1中ORR為29.6%（8/27, 90%-CI: 15.6%-47.1%），隊列2為38.5%(10/26, 90%-CI: 22.5%-56.4%)。gPALB2和sBRCA突變可預測疾病緩解，攜帶CHEK2和ATM突變的患者未見應答。今年 6 月將報告確證的ORR和次要終點的最終數據。具體突變基因和緩解情況如下： 表. 研究中不同基因突變的患者和緩解人數 ^ 同時存在gCHEK2和sBRCA1突變的患者在sBRCA1組中分析；#ATM組中有2位患者同時存在gCHEK2突變
文章已於修改