▎藥明康德內容團隊編輯

上周，默沙東（MSD）公司的PD-1抑制劑Keytruda獲得FDA批準，治療腫瘤突變負荷高（TMB-H）的實體瘤患者，無需考慮癌症類型。這是Keytruda第二次獲批「不限癌種」適應症。上個月，禮來（Lilly）公司開發的RET抑制劑Retevmo（selpercatinib）也獲得加速批準上市，治療攜帶RET基因融合和激活性突變的三種癌症類型。加上已經獲得批準的TRK抑制劑Rozlytrek（entrectinib）和Vitrakvi（larotrectinib），目前已有4款「不限癌種」療法獲批上市。

基於跨越多種組織類型的生物標誌物開發創新療法正在成為抗癌療法開發的一個重要策略。那麼，「不限癌種」療法開發需要注意哪些問題？研發管線中又有哪些在研療法？最近，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述對這一研發領域進行了盤點。

開發「不限癌種」療法需要注意的問題

藥物活性的組織學特異性

「不限癌種」療法的獲批顯然證明了這一藥物開發策略的價值，然而，過去幾年來從「不限癌種」療法開發中獲得的教訓也表明，不同的組織之間在信號通路的相互作用方面存在很大差異。這意味著靶向同一信號通路的精準療法在不同的組織中會表現出非常大的療效差異。對藥物活性的組織特異性評估將直接影響到療法能否獲得或維持「不限癌種」批準。

例如BRAF V600基因突變在不同組織中的功能有很強的異質性。這些突變會導致BRAF蛋白激酶的持續激活，從而促進腫瘤生長和血管增生。BRAF V600特異性酪氨酸激酶抑制劑vemurafenib和dabrafenib已經在攜帶BRAF V600基因突變的黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）患者中表現出活性，並且獲批治療這些適應症。

然而，攜帶BRAF V600E突變的結直腸癌（CRC）患者對BRAF抑制劑單藥療法的響應欠佳。這是由於在CRC患者中，BRAF抑制導致EGFR信號通路的激活，這成為BRAF抑制劑耐藥性的主要機制。而黑色素瘤表達的EGFR水平很低，因此這一反饋通路並沒有影響到BRAF抑制劑的療效。這一結果意味著在治療攜帶BRAF V600E突變的CRC患者時，BRAF抑制劑需要與EGFR抑制劑聯用，才能達到期望中的治療效果。這一組合也在最近獲得FDA批準。

除了BRAF基因突變以外，對HER2陽性腫瘤的研究也顯示出HER2過度表達在不同組織之間的差異。HER2過度表達出現在20-25%的轉移性乳癌，和15-20%的轉移性胃癌中。在乳癌領域，靶向HER2的多款抗體和抗體偶聯藥物已經展示了良好的臨床活性，並且已經獲得FDA的批準。在治療胃癌方面，HER2靶向療法雖然也表現出積極的活性，但是靶向療法獲得的療效不如乳癌。這一區別的原因之一可能與HER2在乳癌和胃癌中的表達模式相幹。HER2在乳癌中的表達相對更為均衡，而在胃癌中表達水平的異質性更高。

這些經驗表明，即使基於跨越多種組織的共同信號通路開發「不限癌種」療法，基於腫瘤組織來源的臨床後果分析仍然必不可少。只有這樣才能夠確認在研療法在不同組織中表現出的活性，並且捕捉到在研療法對特定組織產生的活性。

圖片來源：123RF

監管機構需要注意的問題

FDA基於早期臨床試驗結果，加速批準「不限癌種」療法的先例表明，FDA在這類療法的審評方面，基於有力的生物學機制和積極的療效和安全性結果，表現出很高的靈活性。目前，美國、歐盟、加拿大、日本、和巴西的監管機構已經具備批準「不限癌種」療法的監管通路。然而，不同監管機構對評估臨床活性的標準並不統一。例如，歐盟EMA在美國FDA批準larotrectinib上市後7個月也批準該療法上市，然而在考量這一批準時，使用的數據是基於102名患者的臨床數據。美國FDA的加速批準是基於55名患者的臨床數據。

能否獲得「不限癌種」適應症批準，臨床試驗中註冊的癌症種類的數目是一個很關鍵的因素。例如，支持Keytruda獲批的臨床試驗中包含了15種癌症類型，而支持larotrectinib獲批的研究包含了17種癌症類型，它們包含了常見和罕見的癌症類型。

然而即便如此，這些早期試驗招募的患者無法代表所有攜帶微衛星不穩定性高（MSI-H）表型或NTRK基因融合的癌症患者。這一局限意味著上市後研究和觀察的結果非常重要。如果在後續研究中，這些「不限癌種」療法在特定癌症種類中表現不佳，那麼監管機構應該對「不限癌種」適應症的批準做出什麼樣的修改，是監管機構需要考慮的問題。