高分綜述：隱匿性HBV感染

本文要點：

➤ 隱匿性乙型肝炎病毒感染（OBI）是一種難以診斷的肝臟疾病，有進展為肝細胞癌（HCC）的風險；

➤ OBI常見於慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染、原因已知或隱源性肝病患者；

➤ 慢性肝臟疾病合併OBI，可增加HCC的發生風險和侵襲性。

OBI的定義

OBI是指肝臟中存在具有復制能力的HBV DNA，而在血液中存在或不存在HBV DNA的情況下，以目前的手段檢測顯示血清HBsAg陰性。

在OBI中，由於宿主免疫或表觀遺傳控制， HBV DNA[以遊離共價閉合環狀DNA (cccDNA)的形式存在]處於低復制狀態。因此，血清HBV DNA即使可檢測到，也處於低病毒血症範圍內，即HBV DNA＜200 IU/mL，且只能間歇性檢測到。

OBI的血清學特征

在臨床上，HBV暴露的血清標誌物被用於定義不同類型的OBI，其可被分類為抗體陽性或抗體陰性OBI。抗體陽性OBI占所有OBI病例80%，其血清中可檢測到抗-HBc和/或抗-HBs（圖1）。而抗體陰性OBI中兩種抗體的缺失使得血清HBV DNA成為唯一可檢測的病毒標誌物。

圖1 OBI的血清學特征

OBI的流行病學

在世界範圍內，OBI性肝炎的患病率在不同的患者群體中差異很大，在乙肝流行的地區，其患病率相對較高。G. Raimondo等人的綜述報告顯示，OBI可見於HIV（10%-45%）或HCV感染者（22%-73%）、隱源性慢性肝病患者（5%-40%）、注射毒品人群（PWID）（45%）、地中海貧血和血友病患者（5%-51%）、血液透析患者（0%-58%）、原位肝移植受者（42-64%）和其他處於免疫抑制的患者，在不伴有肝病的患者中也可發現OBI（1%-34%）。

OBI與HCC

1. HBsAg血清學清除

據推測，對於HBsAg血清學清除的CHB患者，若發生OBI，HCC的風險並未清除，但可能會降低。在一項研究中，2.34%（7/298）的HBsAg血清學清除患者在9年的中位隨訪中發生HCC，其發生率取決於性別和HBsAg血清學清除發生的年齡。此外，在這些HCC患者的肝組織中表達了遊離HBV基因組和HBx mRNA，這是病毒持續轉錄和復制的證據。另一方面，沒有數據表明急性HBV感染緩解後僅在OBI患者中存在HCC風險。所以，很難評估獲得HBsAg血清學清除後發生OBI對HCC風險有多大的影響。

2. 隱源性HCC

在幾項流行病學和分子研究中，OBI在肝硬化和HCC的進展中起著重要作用。例如，在涉及隱源性HCC患者的回顧性研究中，發現60%-70%的患者的肝組織中存在OBI。在日本的一項涉及82例隱源性肝硬化患者的前瞻性研究中，HCC 10年累積病發生率為：合併OBI組 100% vs. 未合併OBI組 17.6%（p = 0.008；風險比 8.25）。多變量分析證實，在這項前瞻性研究中，OBI是隱源性肝硬化中HCC發生的獨立危險因素。研究顯示，OBI患者罹患HCC的風險增加（比值比分別為6.08和2.86）。

3. 合併HCV感染

在2000年至2013年間，幾項已發表的研究評估了OBI合併HCV感染在HCC發生中的作用。這些研究顯示，在合併HCV感染的患者中，尤其是在晚期纖維化和肝硬化患者中，OBI可能在HCC的發生中起協同作用。表1顯示了四項前瞻性研究的結果。可以看到，HCV感染合併OBI患者的HCC發生率是單純HCV的2倍以上。

表1 前瞻性研究評估HCC累積發生率

OBI的篩查建議

在一些人群中，合併OBI可增加肝損傷或HBV再激活風險，應進行OBI篩查（表2）。

表2 血清HBsAg陰性個體中OBI篩查和診斷建議

*器官受者將接受免疫抑制治療，有HBV再激活的風險

**參考2018年AASLD指南（鏈接：http://guide.medlive.cn/guideline/15143）

結語

目前，幾乎所有病例都需要檢測血清或肝臟中的HBV DNA來診斷OBI。這對提高血清HBV DNA檢測的敏感度帶來了挑戰。此外，我們尚未得知OBI真正的患病率及其對HCC發生風險的確切影響。隨著HBV診斷技術的進步，可以推斷，OBI是全球範圍內HCC發生的重要原因。加強監測和早期診斷是患者獲得更好結局的關鍵。因此，臨床醫生應始終保持高度警惕，在高危患者群體中篩查這一疾病。

醫脈通編譯整理自：Mak LY, Ka-Ho Wong D, Pollicino T, et al. Occult hepatitis B infection and hepatocellular carcinoma: epidemiology, virology, hepatocarcinogenesis and clinical significance [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. J Hepatol. 2020;S0168-8278（20）30357-3. doi:10.1016/j.jhep.2020.05.042

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