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肺動脈高壓（PAH）是目前全世界研究的熱點，但其病理機制非常龐雜，相幹病因暫不清楚。靶向藥物目前仍然是治療PAH最為重要的武器，但普遍具有一定副作用，而其它治療手段尚待探索。在此背景下，我國南京市第一醫院陳紹良教授獨立研發經皮肺動脈去神經術（PADN），並以多個動物和人體試驗證明PADN對於治療PAH的有效性和安全性。在今年東北心血管病線上論壇（eNCF）上，陳紹良教授為我們梳理了其關於PADN術的研究歷程，及目前PADN治療肺動脈高壓的研究進展。
肺高血壓臨床分類
根據病理表現、血流動力學特征及診療策略，可將肺高血壓分為五大類：
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動脈性肺動脈高壓（PAH）；
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左心疾病所致肺高血壓；
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呼吸系統疾病和/或缺氧所致肺高血壓；
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肺動脈阻塞性疾病所致肺高血壓；
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未知因素所致肺高血壓。
既往研究顯示，局部交感神經激活參與PAH的發生和發展
既往PAH臨床研究顯示，PAH患者存在幾個臨床特征，第一是心率增快，第二是骨骼肌交感神經活性明顯增強。臨床中採用降低全身交感神經活性的藥物ß受體阻滯劑並不能有效降低PAH。因此，推測PAH患者除了全身交感神經被激活之外，可能局部的交感神經被激活發揮了更為重要的作用。
上世紀80年代延續發表於美國Chest的兩篇文章為研究PADN最早的文章。其中一篇文章首次提出PADN的概念，該研究在動物試驗中將可膨脹球囊，置於所試動物的主肺動脈末端，膨脹之後，肺動脈壓力明顯升高；而如將肺血管周圍結締組織中的交感神經人為縱向損傷，再對肺動脈進行膨脹，肺動脈壓力並沒有再次出現明顯升高。與之相似，採用交感神經結特異性阻滯劑OMT獲得了與損傷交感神經相似的效果，即肺動脈壓力沒有再次明顯升高。因此，兩個試驗的結果證明，局部的交感神經激活一定參與了PAH的發生和發展。
1975年，一項上述研究的同一作者發表於Chest的研究，發現肺動脈的壓力感受器就位於肺動脈主幹末端的分叉區域，但在分叉區域的確切位置暫且未知。2019年我國張浩教授發表於ATVB的一篇文章，在開胸的狀態下，對哺乳動物的交感神經分布規律、特征、外科損傷之後肺動脈壓力和右心室功能的改變做了深入細致的研究，得出的結果與上述研究非常一致，即局部損傷或干預肺動脈交感神經的完整性和功能後，哺乳動物的肺動脈壓力可得到顯著變化。
與各個同行發表的研究相似的是，一項我們2016年發表於JACC Interv的研究，採用免疫組化試驗試圖獲得哺乳動物肺動脈交感神經與肺血管內膜之間的距離（圖1），圖中紅色箭頭指示位置為肺動脈主幹末端的左側，靠近左臂肺動脈開口的左前側臂，其中圖中P1-P2位置是肺動脈交感神經的主幹位置，此處為距離肺血管內膜最近的肺動脈交感神經，為0.823 um。從介入損傷的角度來看，最大的損傷範圍為9 mm內，射頻電流較為理想的損傷範圍為5 mm內，最佳的距離為1-3 mm。因此，有了這些形態學和解剖學依據，給我們設計基於射頻損傷肺動脈交感神經的創意提供了重要基礎。
圖1. 肺動脈交感神經在肺動脈血管上的位置（即P1-P2）
在人體試驗中，目前已有的170餘例人體試驗結果顯示，肺動脈交感神經分布的位置、神經纖維的類型存在較大差異，有待進一步擴大樣本量進行深入研究。
引領各個PADN相幹研究，層層遞進
在前面動物實驗的基礎上，接下來我們團隊展開了相幹系列研究。
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急性動物實驗：主要分析損傷肺動脈交感神經後，急性刺激肺動脈是否能引起肺動脈壓力的下降；
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慢性動物實驗：通過急性動物實驗建立的方法，採用慢性動物實驗對該方法的有效性進行驗證；
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Pilot研究：進行臨床研究的第一步分析；
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延續註冊研究：進一步驗證已建立方法的有效性和安全性；
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隨機單盲試驗：通過隨機單盲試驗最終確定該手術方法的有效性和安全性。（圖2）
圖2. 整個PADN研究向前推進路線
（1）急性動物實驗
急性動物實驗對象為24隻蒙古犬，研究早期在蒙古犬的肺動脈主幹末端和左右肺動脈開口（即圖3中的1、2、3三個位置），及距離左右肺動脈開口約5 mm處的肺動脈遠端（即圖3中的位置4和5），損傷肺動脈交感神經，旨在比較損傷近端和遠端肺動脈交感神經後對肺動脈壓力的影響。（圖3）
圖3. 急性動物實驗中損傷肺動脈交感神經的5個不同位置
研究顯示，採用冠脈膨脹球囊封堵左葉間肺動脈近端，可引起肺動脈收縮壓（SPAP）、平均肺動脈壓（MPAP）和肺動脈舒張壓（DPAP）均明顯上升（圖4A）。此時，如在肺動脈末端分叉附近3 mm的範圍內（即上述圖3的位置1-3）進行肺動脈交感神經損傷，可有效降低因封堵葉間肺動脈而引起的肺動脈壓力升高（圖4B），而如在距離左右肺動脈開口約5 mm處的肺動脈遠端（即上述圖3的位置4和5）進行相同處理，該降壓作用不明顯（圖4C）。因此，該研究強烈提示，肺動脈交感神經確實位於肺動脈分叉的近端。
圖4. 肺動脈交感神經確實位於肺動脈分叉的近端（SPAP，肺動脈收縮壓；MPAP，平均肺動脈壓；DPAP，肺動脈舒張壓）
（2）慢性動物實驗
基於上述急性動物實驗結果，接下來我們展開了非常龐雜的慢性動物實驗。研究設計三組，分別為對照組、假手術組和PADN組，旨在收集更多形態學的證據。結果顯示，與假手術組相比，PADN組的肺動脈平滑肌厚度明顯減小，且在假手術組的管腔中還可看到少量血栓。（圖5）
圖5. 慢性動物實驗中PADN術後結果
（3）Pilot研究
基於上述急性和慢性動物實驗的結果，隨後2013年我們於JACC首次報導了PADN-1研究結果。盡管該研究只有納入13例肺動脈高壓患者，但其結果提供了非常明確的趨勢，即PADN術可對部分肺動脈高壓患者帶來非常明顯的降壓獲益。
（4）註冊研究
僅有Pilot研究的結果很難明確PADN術的有效性和安全性，在Pilot研究之後，我們後續展開了PADN-5註冊研究，旨在通過前瞻性、隨機假手術對照研究來評估PADN術對混合性毛細血管前後肺高壓（CpcPH）患者的預後影響。研究共納入98例CpcPH伴左室心力衰竭患者，隨機分為PADN組或西地那非+假手術組，兩組均採用心衰標準藥物治療，主要終點為6個月隨訪中6分鐘步行距離的增加情況，次要終點為肺血管阻力（PVR）的改變。
6個月的隨訪顯示，相比假手術組，行PADN術可顯著增加CpcPH伴左室心衰患者6分鐘步行距離（83米 vs 15米，P< 0.001），顯著降低PVR（4.2±1.5 WU vs 6.1±2.9 WU；P=0.001），且肺動脈收縮壓（sPAP）、平均肺動脈壓（mPAP）、肺毛細血管楔壓（PCWP）等均顯現出明顯降低。因此，該研究結果強有力地表明PADN術可有效改善CpcPH患者的血流動力學和臨床預後。（圖6）
圖6. PADN-5註冊研究重要結果
（RAP，右心房壓；sPAP，肺動脈收縮壓；mPAP，平均肺動脈壓；PVR，肺血管阻力；PCWP，肺毛細血管楔壓；PAC，肺動脈導管壓）
值得一提的是，該研究還顯示PADN組的臨床惡化比例也較低（16.7% vs 40%；P=0.014）。盡管臨床惡化情況不是本研究的主要終點，但該結果至少給出了有這樣一種獲益的趨勢，未來有待更大樣本量的研究進行驗證。
總 結
既往研究顯示，局部交感神經激活參與PAH的發生和發展。隨後的形態學和解剖學循證依據，給我們設計基於射頻損傷肺動脈交感神經的創意提供了重要基礎。通過採用急性動物實驗、慢性動物實驗、Pilot研究、PADN-5註冊研究，一步一步對PADN的有效性和安全性進行了較為充分的論證，PADN技術有望為部分PAH患者帶來重要獲益。未來有待更大樣本量研究進一步驗證。
文章來源
2020 東北心血管病線上論壇（eNCF）
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